柑橘ichangensis果皮提取物通过抑制PPAR具有抗代谢紊乱作用高脂饮食诱导的C57BL/6小鼠LXR信号通路

摘要

肥胖是一种常见的营养失调，与2型糖尿病、心血管疾病、血脂异常和某些癌症有关。在这项研究中，我们调查了柑橘ichangensis果皮提取物(CIE)在高脂(HF)饮食诱导的肥胖小鼠中的作用。雌性C57BL/6小鼠分别饲喂鼠粮、HF饲粮或添加1% w/w CIE 8周。我们发现CIE治疗可降低血糖水平，改善糖耐量。HF+CIE组体重增加、血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平、肝甘油三酯(TG)、TC浓度均显著高于对照组()相对于HF组降低。为了阐明CIE对糖脂代谢的作用机制，我们检测了相关基因在肝脏中的表达。在肝组织中，CIE显著降低过氧化物酶体增殖物激活受体mRNA的表达水平γ(PPARγ)及其靶基因，如脂肪酸合酶(FAS)和酰基辅酶a氧化酶(ACO)。此外，CIE还能降低肝脏X受体(LXR)的表达。α和β它们参与脂质和葡萄糖代谢。这些结果表明，CIE可通过抑制PPAR减轻HF饮食诱导的肥胖小鼠的肥胖及相关代谢紊乱γ和LXR信号。

1.导言

据世界卫生组织(WHO)估计，全球有14亿成年人超重，其中超过5亿人属于肥胖[1]．肥胖是全世界代谢紊乱最臭名昭著的症状之一。它被认为是各种慢性疾病的主要危险因素，包括2型糖尿病、主要心血管疾病、高血压、血脂异常和某些癌症[2]．目前，只有奥利司他可以用于长期减肥。然而，由于副作用和疗效有限，这些药物在长期治疗中反应减弱[3.，4]．营养成分可能在预防和治疗肥胖及相关代谢紊乱方面发挥突出作用。最近，人们越来越多地致力于从天然产品中寻找新的健康促进食品，这些发现也表明，营养干预可能是抑制肥胖和肥胖相关的代谢性疾病的一种有效和有前景的策略[5，6]．

柑橘是世界上最重要的水果之一，富含营养物质和生物活性化合物。柑橘类水果不仅提供丰富的维生素、矿物质、膳食纤维和果胶，还提供丰富的生物活性化合物，包括类黄酮、香豆素、柠檬苦素和类胡萝卜素。目前，生物活性化合物的研究是食品和医学领域最活跃的领域之一。许多流行病学和实验研究提供了令人信服的证据，表明摄入柑橘类水果有益于健康[7- - - - - -9]．柑橘类水果具有许多预防和治疗特性，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管和抗肥胖特性[10- - - - - -14]．柑橘类水果通常用作新鲜产品或果汁，剥落和种子丢弃。遗憾的是，这些废物是自然生物活性化合物的丰富来源[15]．在中国，柑橘皮像chenpi(成熟的干果皮c .网状)或qingpi(未成熟的陈皮(c .网状))已普遍用于中医治疗多种疾病，如消化不良、支气管哮喘、呕吐、咳嗽、皮肤发炎、肌肉疼痛等[16，17]．此外，几个世纪以来，柑橘皮在中国被广泛用作烘焙产品、烹饪调料、蜜饯和食品补充剂。近年来，柑桔皮肥胖及肥胖相关代谢性疾病的防治受到越来越多的关注。荣格等人发现蜜柑果皮提取物抑制3T3-L1脂肪细胞脂质和甘油三酯积聚[18]．的提取蜜柑马克诱导脂解在体外［19]Bok等人的一项研究表明，柑橘皮饮食可以降低大鼠的血浆和肝脏胆固醇[20.]．据报道，这是不成熟的柑橘神奇果皮提取物有抗肥胖作用β-HF饲料喂养小鼠脂肪组织的氧化和脂解[21]．此外，柑橘植物化学物质，如黄酮类化合物，Nomilin，Synepherne和Auraptene，通过增加能量消耗，改善新陈代谢和增强脂解来表现出抗病性效应[22- - - - - -25]．

新的证据表明ppar是许多柑橘类黄酮的靶点[26]．PPAR是核受体转录因子，已知调节各种组织和细胞中的碳水化合物和脂质代谢[27]．PPAR家族包括三种亚型:PPARα, PPARγ, PPARδ/β．PPARγ是脂肪细胞分化、脂肪生成和葡萄糖代谢的重要调节因子[28，29]．柑橘类黄酮已被证明可以抑制脂肪形成和减少肥胖，这可以部分解释通过调节PPAR的表达水平在活的有机体内和在体外［30.，31]．此前已有研究表明，柑橘多甲氧基黄酮通过调节PPAR的表达，改善血脂和葡萄糖稳态，恢复胰岛素敏感性α和PPARγ［32，33]．最近的一项研究表明酸橙黄酮类化合物通过抑制PPAR的表达抑制脂肪生成γ在3T3-L1细胞中[31]．研究还发现LXR是代谢疾病的靶标[34]．柑桔成分柚皮苷通过增加PPAR降低血脂γLXR在2型糖尿病大鼠肝脏中的表达及抑制[34]．据报道，柚子类黄酮柚皮素是PPAR的激动剂α和PPARγ， LXR的部分激动剂α［26]．

柑橘类水果广泛应用于医药和食品行业，但对柑橘特有种功能的研究尚不充分。我国柑桔种质资源丰富，但资源利用率不高。柑橘ichangensisSwingle是一种生长在中国的独特柑橘品种，以其不寻常的耐寒性而闻名，并含有多种生物活性化合物[35]．在园艺,柑橘ichangensis主要作为栽培柑桔的砧木柑橘ichangensis在传统中药中使用已经有很长的历史了。已经证明柑橘ichangensis含有复杂的黄酮和大量非苦味的去乙酰诺米林[36]．在这里，我们研究了长期服用柑橘ichangensis果皮提取物对预防和治疗肥胖及其相关的代谢性疾病具有积极的作用。在本研究中，CIE检测了HF饲粮诱导的C57BL/6小鼠的体重增加、脂质积累和糖脂代谢相关基因表达。

2.材料和方法

２.１.的制备柑橘ichangensis皮提取物(CIE)

柑橘ichangensisSwingle由中国农业科学院重庆柑橘研究所提供。样品制备方法:将4 L的95%乙醇加入到1千克新鲜柑橘皮中，在85℃提取2 h，冷却，过滤溶液。过滤后的溶液在减压下用旋转蒸发器在40°C下浓缩，冷冻干燥成粉末，在−20°C下保存至使用。在HF饲粮中加入CIE的冻干粉进行试验。

２.２.高效液相色谱分析

为了测定CIE中的黄酮含量，在安捷伦1200液相色谱系统上进行了高效液相色谱（HPLC）分析。在280℃下监测黄酮化合物 nm，使用Discovery C18 HPLC柱（250×4.6 嗯,五 μm)。柱温为30℃，进样量为10μL.流动相为100%乙腈(A)和含0.5%乙酸的水(B)，流速为1.0 mL/min。梯度曲线为:0 ~ 12 min, B值为85 ~ 75%;12-17分钟，75% B;17-20分钟，75-50% B;20-30分钟，50-25% B;30-35 min, 25-5% B;35-40分钟，回到85% B。

2．3.动物和饮食

动物实验方案获得上海中医药大学批准。雌性4周龄C57BL/6小鼠购自中国上海SLAC实验室。小鼠置于22-23°C条件下，光照/暗循环12小时。经过1周的适应期后，C57BL/6小鼠随机分为3组()，喂食鼠粮(10%的热量来自脂肪，研究饮食;D12450B)，或HF饮食(60%的热量来自脂肪，New Brunswick, New j, Research Diets;D12492)，单独或补充1% CIE (HF+CIE)饮食8周。每隔一天测量食物摄入量和体重。老鼠可以自由获得食物和水。

２.４.腹腔内糖耐量试验

腹腔内葡萄糖耐量试验(ipGTT)，所有小鼠禁食12 h，从尾静脉测定基础血糖水平(0 min)。然后小鼠腹腔注射葡萄糖(1 g/kg体重)，并在15、30、60和90分钟测量额外的血糖水平。

2.5. 血清化学分析

禁食一夜后，所有小鼠用氨基甲酸乙酯麻醉，然后采集血样进行分析。从心脏抽取血液样本放入真空管，在室温下凝血30分钟。将血清标本从血液中分离，采用日立7020全自动分析仪对血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)进行分析。根据制造商的说明，使用临床试剂测量血清脂质参数。

2.6。肝脏及粪便脂质含量分析

在处理结束时，迅速收集肝脏和其他组织，在液氮中冷冻，并在−80°C下保存，以备进一步实验。将50 mg冷冻肝组织剁碎，在1 mL组织裂解缓冲液(20 mM Tris·HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% Triton)中均质，并与等体积氯仿混合。氯仿层被分离，干燥，在100重悬μL的异丙醇测量脂质水平如上所述。如上所述提取粪便脂质并进行测量。

2.7。附睾WAT的形态学分析

采用Chun等人开发的方法，利用扫描电子显微镜检查附睾白色脂肪组织(WAT)的结构[37]．附睾脂肪垫用10%中性福尔马林固定，再用1%四氧化锇固定。使用放大倍数为×200的Philip XL-30扫描电子显微镜观察样品。

2.8.定量实时RT-PCR

根据制造商的方案，用自旋柱(Qiagen，德国)从肝组织中提取总RNA。用cDNA合成试剂盒(Fermentas, Madison, WI, USA)合成第一链cDNA。采用ABI StepOnePlus real-time PCR系统(Applied Biosystems, USA)对基因表达水平进行实时定量RT-PCR分析。实验所涉及的引物见表1．将cDNA在95℃变性10 min，然后进行40个PCR循环(95℃，15 s, 60℃，60 s)。所有的结果都是从至少三个独立的实验中获得的。将基因表达水平归一化β-作为内部控制。

2.9。统计分析

除非另有说明，所有值均表示为平均值±SD。采用SPSS 12.0软件进行数据分析。统计分析程序采用单因素方差分析(ANOVA)。差异被定义为显著．

3.结果

３．１．CIE中类黄酮含量

采用高效液相色谱法检测CIE的类黄酮组成。数字1显示了柑橘主要水果类黄酮的水平，包括新桔皮苷、柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新桔皮苷、柚皮苷、柚皮苷、桂皮素和橘子皮素。主要黄酮类化合物为柚皮苷(8.12 mg/g)、桔皮苷(0.84 mg/g)和柚皮苷(1.33 mg/g)。柚皮苷是柑橘类水果中大量发现的柚皮苷的苷形式，具有广泛的抗氧化应激、抗炎、抗癌等药理作用。

３.２．CIE阻断HF饲粮诱导的C57BL/6小鼠体重增加

为了检测CIE对代谢紊乱的影响，我们分别饲喂雌性C57BL/6小鼠8周的鼠粮(chow)、HF日粮单独或添加1% CIE (HF+CIE)日粮。结果显示，治疗8周后，HF组的平均体重增加比Chow组多91.9%，提示HF饮食诱发肥胖(图)2(一个)）．从治疗2周到治疗结束CIE治疗显著抑制HF饮食引起的体重增加(HF+CIE组)。在本研究中，HF+CIE组的食物摄入量与HF组大致相当(图)2 (b)）．如图所示2 (e)和2 (f)， 8周后HF组附睾脂肪细胞的大小明显高于Chow组。与HF组相比，HF+CIE组脂肪细胞大小明显减小。此外，HF+CIE饲粮喂养的小鼠粪便中TG和TC的浓度略高于HF饲粮喂养的小鼠，但不显著(图)2 (c)和2 (d)）．这表明CIE可轻微降低脂质吸收或增加脂质排泄，拮抗饮食诱导的肥胖。这些结果表明，CIE可以预防膳食诱导的肥胖，而不依赖于食物摄入抑制和肠道脂肪吸收。

３．３．CIE改善糖耐量，减轻血脂异常

为了解CIE对代谢紊乱的影响，我们分析了小鼠的血清生化含量。与Chow组小鼠相比，HF组小鼠的空腹血糖水平显著升高(）．相比之下，CIE组在统计上有显著性差异()的空腹血糖水平较心衰组降低(图3(一个)）．

进一步检测小鼠的ipGTT。如图所示3 (b)，与HF组相比，HF组小鼠在注射葡萄糖后15、30、60和90 min血糖水平显著升高，而cie处理小鼠在注射葡萄糖后15、30和90 min血糖水平显著降低。0 ~ 90min血糖水平曲线下总面积为mmol/L/minmmol/L/min为HF+CIE组(）．结果表明，CIE处理改善了由HF饮食引起的小鼠糖耐量。

HF组空腹血清TG、TC、LDL-c浓度较Chow组分别升高44.4%、20.3%、91.1%(图)3 (c)- - - - - -2 (e))，而与Chow组相比，HDL-c水平下降8.7%(图3 (f)).在HF饮食诱导的小鼠中，通过CIE治疗，TC和LDL-c的水平显著降低。然而，与HF组相比，HF+CIE组的HDL-c略有增加。我们没有观察到HF组和HF+CIE组之间TG水平的差异（图1）3 (f)）．这些结果表明CIE在降低高脂饮食引起的血脂异常风险方面是有效的在活的有机体内．

3．4．CIE可防止肝脂堆积

肝脏是胰岛素敏感组织之一，在高血糖和血脂异常的过程中起着关键作用[38，39]．因此，我们检测了小鼠肝脏的脂质含量。如图所示4HF组肝脏TG和TC水平分别比Chow组升高2.1倍和2.2倍(）．与CIE的补充显着降低了与HF组相比肝脏的TG和TC积累（）．这一发现表明CIE可以阻断HF饮食引起的肝脏脂质积聚。

3．5．CIE抑制PPAR的交易γ, LXRα, LXRβ

为了确定CIE改善糖脂代谢紊乱的机制，我们检测了相关基因在肝脏中的表达情况，如图所示5(一个)和5 (b)．PPARγ是最重要的核受体转录因子之一，调节一组参与脂质和糖代谢的基因的表达。与HF组相比，CIE治疗显著降低了PPAR的mRNA表达γ在老鼠的肝脏里。此外，PPAR的mRNA水平γ与HF组相比，HF+CIE组肝脏中脂肪酸合酶(FAS)、酰基辅酶a氧化酶(ACO)、解偶联蛋白2 (UCP2)等靶基因也显著降低。而脂肪脂肪酸结合蛋白(aP2)、乙酰辅酶a羧化酶(ACC)和PPAR共激活因子1-的表达β(PGC1β)在CIE治疗后无明显变化。CIE提高了参与低密度脂蛋白氧化的CD36 mRNA的水平。这些结果表明，CIE通过调节PPAR的表达，在调节脂糖稳态中发挥作用γ和目标基因。

其次，我们分析了LXR及其调控脂肪酸、胆固醇合成和葡萄糖代谢的靶基因的mRNA丰度，如载脂蛋白E (ApoE)、细胞色素P450 7A1 (CYP7A1)、脂蛋白脂肪酶(LPL)、atp结合盒亚家族G成员1 (ABCG1)、atp结合盒转运体A1 (ABCA1)、和固醇调控元件结合转录因子1 (SREBP1)，在cie处理和未处理小鼠的肝脏组织中。如图所示5 (b)、ApoE、CYP7A1、LPL、LXR的表达水平α, LXRβ在cie处理的小鼠中显著降低。HF组与HF+CIE组相比，肝脏ABCG1、SREBP1 mRNA表达水平无显著差异。这些结果表明CIE部分通过LXR信号在代谢紊乱中发挥作用。

4.讨论

柑橘皮中含有丰富的黄酮类化合物，具有多种生物活性。结果表明，CIE中主要的黄酮类化合物为柚皮苷、橙皮苷和poncirin，其中柚皮苷含量最高。这与研究结果不同蜜柑结果表明，黄酮类化合物为橙皮苷、柚皮苷、柚皮苷，其中橙皮苷含量最高[18]．桔皮苷和柚皮苷都表现出各种生物和药理作用，包括抗肿瘤、抗炎和抗氧化活性，以及改善2型糖尿病高血糖、血脂异常和肝脂肪变性的潜力[21，40- - - - - -42]．橙皮苷在stz诱导的糖尿病大鼠中也表现出低血糖活性[43]．一项临床试验表明，在高胆固醇血症患者中，补充柚皮苷可降低17%的LDL-c和14%的TC [7]．Yoon等认为poncirin可促进成骨细胞分化并阻止间充质干细胞脂肪形成[44]．本研究结果提示CIE可用于代谢紊乱的预防和治疗。

我们的动物实验表明CIE可以降低血糖水平，改善糖耐量。与Chow组相比，HF组体重增加、血清TC和LDL-c水平、肝脏TG和TC水平显著升高，补充CIE可改善体重。类似于蜜柑果皮提取物，CIE还显著降低肝脏脂质含量以及血糖水平。此外，饮食摄入CIE可有效降低实验小鼠的体重增加和附睾WAT大小。这些积极的影响是由于柑橘类黄酮，如柚皮苷和橙皮苷。我们注意到，HF组和HF与CIE混合组之间的食物摄入量没有变化，这表明CIE的减肥效果不是由抑制食欲引起的。此外，在CIE治疗的小鼠中，粪便脂质没有改变，这表明CIE的体重减轻作用不是由抑制肠道中的脂质吸收引起的。这些结果提供了令人信服的证据，证明柑橘ichangensis预防HF饮食引起的肥胖和相关的代谢紊乱。

酸橙黄酮类化合物通过下调PPAR表达具有抗脂肪生成活性γ3 t3-l1细胞。在本研究中，CIE处理降低了主要糖脂代谢调节因子的基因表达，包括PPARγ和LXRs。活性元素柑橘ichangensis可能是柚皮苷，即提取物中最富的类黄酮。PPARγ是脂肪生成和脂肪生成的主要核受体转录因子。它调节一组基因的表达，包括CD36、ACC、ACO、UCP2、FAS和aP2，这些基因与脂肪酸合成、氧化和脂肪形成有关。研究表明，PPARγ拮抗剂可预防和治疗HF饮食诱导的肥胖[45]．Gong等报道了抑制PPARγ-活性能抑制脂肪细胞分化在体外［46］．我们的在活的有机体内研究表明CIE能有效抑制PPAR基因的表达γ在肝组织中。CIE处理小鼠肝脏中FAS、aP2、ACO和UCP2的表达也明显降低。此外，HF+CIE组的肝脏脂质水平显著低于HF组。这些结果表明，CIE可能通过调节PPAR来降低脂肪体重γ信号。

为了检测CIE具有抗代谢紊乱作用的其他潜在分子靶点，我们检测了LXR在肝组织中的交易活性。众所周知，LXR在调节胆固醇、脂肪酸和葡萄糖稳态代谢中起着重要作用[47]．柚皮素可能通过抑制LXR的激活而降低血脂水平α［26]，说明LXR的抑制也具有治疗作用。在这项研究中，LXRα和LXRβCIE抑制了交易。进一步证实LXR靶基因ApoE、CYP7A1、ABCA1、ABCG1、SREBP1、LPL的mRNA表达。与HF组相比，CIE+HF组ApoE、CYP7A1、LPL表达水平明显降低。而经CIF处理后abcg1mrna表达无明显变化。这些结果表明，CIE在一定程度上通过LXR拮抗高脂饮食诱导的肥胖小鼠来调节胆固醇和葡萄糖代谢。

综上所述，我们发现CIE可以防止HF饮食引起的肥胖的发展，降低高脂血症和高血糖，同时保护肝脏的脂质积累。这些作用可能涉及多分子靶点，包括抑制PPARγ和LXRs，在肝组织中。我们的结果表明柑橘ichangensis可作为抗肥胖和降血脂治疗的膳食补充剂。但其作用机制尚需进一步研究。

利益冲突

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

承认

国家自然科学基金面上项目(no . 31171930)。

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