升麻提取物Ze 450治疗更年期症状的剂量依赖效应:一项随机、安慰剂对照研究

摘要

从提取物升racemosa(CR,同义词Actaea racemosa)已在有更年期症状的妇女的试验中显示出疗效。然而，剂量依赖性仍不清楚。因此，180名有更年期症状的女性门诊患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、3组试验(CR提取物Ze 450 6.5 mg或13.0 mg，或安慰剂)，为期12周。主要结果是绝经期症状(血管舒缩、心理和身体)的差异，由Kupperman绝经指数评估基线和第12周之间的差异。次要疗效变量为患者对一般生活质量(QoL)的自我评价、应答率和安全性。与安慰剂相比，接受Ze 450的患者在从基线到终点的剂量依赖方式中显著降低了绝经期症状的严重程度(平均绝对差异17.0 (95% CI 14.65-19.35)得分，对于13.0 mg；平均绝对差异8.47（95%可信区间5.55–11.39）分，6.5美元毫克）。生活质量和应答率与主要终点相对应。更年期症状的变化与生活质量呈负相关。报告的不良事件和临床实验室测试并未引起安全问题。CR提取物Ze 450是一种有效且耐受性良好的非激素替代物，用于更年期妇女症状缓解的激素治疗。

1.介绍

一方面，更年期是一个正常的生物学过程，标志着成熟女性的生命从生育阶段过渡到生育后阶段。另一方面，围绝经期和绝经后的深刻的生理变化也会引起抱怨。更年期变化可导致血管舒缩(如潮热、出汗)、心理/植物性(如失眠、紧张/易怒、抑郁事件和心悸)、躯体性(如关节疼痛)和泌尿生殖/性(如性欲改变、性交困难和阴道干涩)症状。它们的频率和严重程度各不相同，与生活方式、人口统计和社会文化环境有关，并已被很好地描述[1- - - - - -3.］.潮热和盗汗是主要症状，其患病率在24 - 93%之间[3.- - - - - -6］.然而，潮热和出汗与其他神经心理症状的相互关系似乎降低了有症状的更年期妇女的生活质量[7，8］.

虽然雌激素的作用似乎很关键，雌激素或雌激素/孕激素疗法的临床效果也强调了这一点[9，10，导致潮热形成的机制尚未完全阐明[11].由于长期激素替代疗法（HRT）的大型流行病学研究，如妇女健康倡议和百万妇女研究[12- - - - - -15研究表明，乳腺癌的发生风险虽小，但明显增加，对更年期症状患者进行非激素治疗的兴趣越来越大。

升racemosal .(同义词Actaea racemosa黑升麻)是一种原产于北美的多年生药用植物，几个世纪以来，它在当地的医学中被用于治疗各种疾病。然而，目前唯一公认的适应症是更年期相关的神经植物性和情绪症状。升racemosa（CR）的提取物在欧洲科学合作对植物疗法（ESCOP）一个专着2003描述为更年期症状的药理学活性的治疗[16]以及欧洲药物管理局草药产品委员会2010年社区草药专著[17];授予了一个完善的使用状态。

CR的确切作用机制存在争议，一些研究表明它没有雌激素效应，而另一些研究表明它对某些组织（如骨）具有选择性雌激素调节作用[18- - - - - -20.］.此外，大脑中的血清素结合特性可能有助于其作用机制[21，22］.如果CR确实缺乏雌激素作用，它将对更年期血管舒缩和精神症状产生有益影响，而不会对乳腺或子宫组织肿瘤的发展产生不利影响，或增加心血管风险。

随机对照临床试验(rct)显示，CR提取物的临床疗效显著[20.，23- - - - - -26];但是在系统的评价中，结果并不一致[27- - - - - -29］.由于剂量、结果参数、评分量表和使用的不同CR提取物的不同，这些试验的可比性很难实现[30.］.尽管如此，一个荟萃分析表明执行在血管舒缩症状从CR提取物的功效;但作者指出，试验的异质性[31］.

Liske等人以前曾研究过异丙酚CR水溶液提取物的剂量依赖效应[25］.虽然在本研究中没有使用安慰剂或主动控制治疗中，相比于基线值的低和高剂量改善更年期症状，治疗之间没有差异可能在绝经的Kupperman指数（KMI）来证实32］.对于本研究，因此，安慰剂治疗进行比较更年期症状的CR提取泽450的剂量依赖性的效果。

2.病人和方法

在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中，纳入180例绝经期女性门诊患者。这项研究在四个门诊诊所进行。患者随机接受13.0 mg Ze 450, 6.5 mg Ze 450或安慰剂，为期12周。

于2002年3月19日和2003年7月23日之间进行的研究。

2．1.道德

该研究方案经医学会伦理委员会（伦理学-KommissionLandesärztekammer黑森州），德国法兰克福，与德国联邦药物和医疗器械（Bundesinstitut献给医药有限公司UND Medizinprodukte（BfArM））的前通知其开始。行为是符合良好临床实践的ICH指南和赫尔辛基宣言。书面知情同意从所有病人筛选/基线拜访之前获得。

２.２.主要包含/排除标准

女性患有具有神经植物成分的更年期综合征，在过去2周内记忆稳定，并咨询医生治疗症状。根据M.Metka和F.H.Fischl的高潮评分，更年期症状的诊断得到确认。高潮评分包括更年期综合征、精神症状和萎缩症状。通过使用该工具，医生确认了更年期综合征的诊断。此外，基线Kupperman更年期指数（KMI）患者被排除在外的原因包括：先前或当前可能影响其参与研究能力的心理疾病；记忆障碍或当前酗酒或吸毒；同时接受精神药物治疗（特别是苯二氮卓类、抗抑郁剂、催眠药或抗精神病药、三苯氧胺、氯米芬和达那唑）或激素替代疗法（HRT）等激素作用药物；甲状腺机能亢进；恶性肿瘤；持续性更年期出血和肌瘤相关投诉；试验前4周内服用另一种试验药物的患者；怀孕/哺乳；严重的内科疾病；以前的器官移植；避孕保护不足的绝经前妇女；高血压对试验药物成分之一的活性；体重指数>30。

2.3。药物研究

CR乙醇提取物Ze 450 (60% v/v)片剂6.5 mg(从CR的根茎和根中提取;药浸比4.5-8.5:1;Max Zeller Söhne AG, Romanshorn，瑞士)。安慰剂看起来是一样的。

双假、平行组设计的治疗方案为2片/ 1次，每日1次，上午用餐:(a)安慰剂(PLA) + PLA， (b) PLA + 6.5 mg Ze 450，(低剂量;(c) 6.5 mg Ze 450 + 6.5 mg Ze 450(高剂量;HD)。治疗依从性通过返回药物的药片数进行评估(返回≤25%视为依从性)。

２.４.结果测量

所有评估均在基线(访问1)、可选6周后(访问2)和12周后(访问3)进行。每次访问时使用修正的KMI总评分评估绝经症状的严重程度[24，32- - - - - -34]该指数的子项集中于神经植物症状：10项单一症状问卷，其严重程度从0到3（无、轻度、中度和重度）。得分值乘以权重因子：潮热、出汗，失眠、紧张、易怒，抑郁事件/忧郁、头晕,浓度的弱点、关节痛、头痛,心悸．在本研究中，总的KMI等于各分项得分相乘的总和(最大值= 48)，属于轻度、中度(KMI = 21-35)或重度［32］.

采用视觉模拟量表(VAS)评定患者的一般生活质量。使用100mm打印线，患者核对他们如何评估自己的状态(0mm =“由于健康状况，最好的生活质量”;100毫米= "由于健康状况，生活质量可能最差")。

所有访视均进行常规血液学和临床化学实验室检查。甲状腺激素（T3、T4）、促甲状腺激素（TSH）、促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）和雌二醇（E2）、妊娠试验和尿液分析仅在基线检查时进行。

的主要终点是两组(HD和LD)和PLA治疗结束时(第12周)总KMI的差异，在意向治疗(ITT)分析(接受研究药物治疗和基线后至少有一项疗效评估的患者)中，以个体基线评分进行分层。二次端点(1) KMI各子项的分析;(2)治疗应答者分析(患者总KMI降低≥50%);(3)生活质量分析;(4)安全评估。

2．5．统计分析

在涉及的每个临床部位，随机治疗的分配是连续的。随机代码由外部供应商使用经验证的随机程序（Mathematica，Wolfram Research）提供。随机化分为六组，以确保治疗的均衡分配。每个研究中心都收到了自己的随机列表，根据该列表，患者被分配到治疗组。

负责所有统计方面，对于设计和研究分析，为医疗信息技术，德国吉森大学部。

数据管理是通过布伦纳和赫斯，瑞士苏黎世进行。数据一式两份在统计研究所，谁被蒙蔽对于治疗组分配的进入，独立地被适当培训的人员。

根据以往临床试验的KMI数据，保守估计样本量为患者/组。假设阿尔法误差=0.05，安慰剂组和维鲁姆组的KMI平均得分（SD）分别为27（15）和18（15），预期10%的退出率，并使用双侧Mann-Whitney检验，得出((G*Power software, University of Duesseldorf, Germany)。采用预先定义的分层统计设计。分层排序的无效假设是，治疗组之间的中位数在治疗结束时是相同的，按个体基线评分分层:H01: PLA vs . HD;H02: PLA vs LD;H03: LD vs HD。各自的备选假设(HA1到HA3)表明中位数是不同的。比较采用分层非参数Wilcoxon-Mann-Whitney检验(Step 1: H01 vs . HA1;第二步:H02和HA2;第三步:H03和HA3。一旦无效假设不能被拒绝，测试过程就终止。这种分层统计设计被用作控制多重比较的第一类误差的方法。因此，没有必要进行调整3步测试的多重比较值。通过皮尔逊卡方检验，使用相同的层次序列进行应答者分析(对于总KMI)。对于在中期随访时过早终止参与的患者，所有可用的疗效数据均按照最后观察继续(last observation carried forward, LOCF)原则进行处理。

3.结果

在最初转介到诊所的232名患者中，有52名没有达到筛选标准。180例患者被随机分组。他们的平均年龄为51.7岁，平均体重指数(BMI)为25.2 kg/m²进入研究时，安全性和ITT人群包括和分别为患者（图1）1）．ITT人群中的大多数患者((51.2%)处于绝经后早期(距上次月经不到5年);更少的患者((25.9%)处于绝经后期(距上次月经超过5年)或绝经前阶段(, 22.9%)。当FSH阈值浓度为40 mIU/mL时，可以得到类似的分类。吸烟习惯在治疗组之间没有差异(见表)1）．症状的严重程度(总KMI)从轻微(， 17.5%)至中度(， 65.7%)至严重(, 16.9%)。治疗组之间的任何人口统计学参数或基线水平的T3, T4, TSH, FSH, LH和E2均无显著差异。


	n	安慰剂	n	低剂量	n	高剂量	P价值¹

年龄(年)	54	50.5 (7.0)	57	52.0 (6.3)	55	52.8 (6.0)	0.168
体重(公斤)	54	67.7 (11.6)	57	70.5 (13.0)	55	68.3 (12.2)	0.433
BMI(公斤/米²）	54	24.9（4.3）	57	25.6 (5.1)	55	25.0 (3.9)	0.634
身高(厘米)	54	164.9 (5.1)	57	166.3 (7.1)	55	165.2 (7.4)	0.537
KMI(分)	54	27.3 (6.5)	57	28.1 (6.9)	55	28.4 (8.0)	0.692
生活质量（毫米）	54	37.2 (15.6)	57	31.2 (15.9)	55	34.7 (17.6)	0.150
绝经前(n）	54	15	57	12	55	11	0.803²
早期绝经后(n）	54	27	57	28	55	30.
绝经后晚期(n）	54	12	57	17	55	14
基线FSH≤40 mIU/mL (n）	54	21	57	22	55	15	0.333²
基线FSH > 40 mIU/mL (n）	54	22	57	26	55	33
基线FSH未知	54	11	57	9	55	7
基线KMI≤ 20	54	9	57	10	55	10	0.454²
基线KMI 21-35	54	36	57	41	55	32
基线KMI > 35	54	9	57	6	55	13
非吸烟者（n）	54	41	57	44	55	39	0.575^3.
偶尔吸烟者(n）	54	3.	57	0	55	4
中吸烟者(n）	54	6	57	7	55	7
吸烟者(n）	54	4	57	6	55	5

方差nalysis，²卡方检验，^3.确切概率法。

关于主要终点，verum在以剂量依赖的方式降低KMI总评分方面优于安慰剂(表)2图形2）．关于KMI子项，只有HD组的每个子项显著减少。血管舒缩子项目(如潮热、出汗)的临床相关性最强，心理/植物性子项目(如失眠、紧张/易怒和抑郁事件/忧郁)的临床相关性较小，躯体症状(关节疼痛)的临床相关性最小，尽管显著(见表)3.）．


治疗	n	基线		学习结束		绝对差异		分层测试程序*
治疗	n	平均（SD）	95%可信区间	平均（SD）	95%可信区间	平均（SD）	95%可信区间	步 1.	步 2.	步 3.

安慰剂	54	27.30 (6.5)	25.53 - -29.06	28.94 (7.6)	26.87–31.02	1.65 (9.0)	−0.80 - -4.10	参考	参考
低剂量	57	28.12（6.9）	26.28 - -29.96	19.65 (13.1)	16.17 - -23.13	-8.47（11.0）	-11.39 -5.55至			参考
高剂量	55	28.44（8.0）	26.28-30.60	11.44 (9.1)	8.98 - -13.90	-17.00（8.7）	19.35−−14.65

*根据双侧Mann-Whitney测试分层个人基线得分;95% CI: 95%置信区间;SD:标准差;n:患者人数。


分项	治疗组	基线			期末考试(12周)			绝对差异			分层次的测试
分项	治疗组	有效的n	平均（SD）	95%可信区间	有效的N	平均（SD）	95%可信区间	有效的N	平均（SD）	95%可信区间	步 1.	步 2.	步 3.

	安慰剂	54	8.37 (3.83)	7.33 - -9.42	54	9.93 (3.27)	9.03–10.82	54	1.56 (3.60)	0.57 - -2.54	Ref。	Ref。
潮热	低剂量	57	8.56 (3.25)	7.70 - -9.42	57	6.32 (4.34)	5.16–7.47	57	−2.25 (4.47)	3.43−−1.06			Ref。
	高剂量	55	8.65 (3.83)	7.62 - -9.69	55	3.20 (3.48)	2.26–4.14	55	−5.45 (4.17)	6.58−−4.33

	安慰剂	54	3.85 (2.05)	3.29 - -4.41	54	4.70 (1.61)	4.26 - -5.14	54	0.85 (2.08)	0.28–1.42	Ref。	Ref。
出汗	低剂量	57	4.14 (1.77)	3.67-4.61	57	2.74 (2.26)	2.14–3.34	57	−1.40 (2.20)	1.99−−0.82			Ref。
	高剂量	55	4.18 (1.82)	3.69 - -4.67	55	1.60 (1.70)	1.14–2.06	55	−2.58 (2.02)	3.13−−2.03

	安慰剂	54	4.00 (1.90)	3.48 - -4.52	54	4.19 (1.87)	3.67–4.70	54	0.19 (2.31)	−0.44 - -0.81	Ref。	Ref。
失眠	低剂量	57	4.04 (1.98)	3.51–4.56	57	2.91 (2.27)	2.31–3.51	57	−1.12 (2.11)	1.68−−0.56			Ref。
	高剂量	55	3.93 (2.07)	3.37 - -4.49	55	1.75（1.81）	1.26 - -2.23	55	−2.18 (2.32)	2.81−−1.56

	安慰剂	54	4.11 (1.71)	3.64-4.58	54	4.00 (2.02)	3.45 - -4.55	54	−0.11 (2.11)	−0.69–0.46	Ref。	Ref。
紧张,易怒	低剂量	57	4.14 (1.64)	3.70 - -4.58	57	2.70 (2.12)	2.14–3.26	57	−1.44 (1.96)	1.96−−0.92			Ref。
	高剂量	55	3.67（2.03）	3.12 - -4.22	55	1.64 (1.54)	1.22 - -2.05	55	−2.04 (2.13)	2.61−−1.46

抑郁的事件,忧郁	安慰剂	54	1.59 (1.11)	1.29 - -1.89	54	1.54 (0.97)	1.27 - -1.80	54	−0.06 (1.11)	-0.36-0.25	Ref。	Ref。
	低剂量	57	1.77 (1.09)	1.48-2.06	57	1.26（1.09）	0.97-1.55	57	−0.51 (0.98)	0.77−−0.25			Ref。
	高剂量	55	1.80 (1.06)	1.51-2.09	55	0.71 (0.76)	0.50 - -0.92	55	−1.09 (1.02)	1.37−−0.81

	安慰剂	54	0.67 (0.89)	0.42 - -0.91	54	0.74 (0.87)	0.50 - -0.98	54	0.07 (1.01)	−0.20 - -0.35	Ref。	Ref。
眩晕	低剂量	57	0.65 (0.86)	0.42 - -0.88	57	0.49 (0.83)	0.27 - -0.71	57	−0.16 (0.56)	0.31−−0.01			Ref。
	高剂量	55	0.84 (0.94)	0.58 - -1.09	55	0.42 (0.63)	0.25 - -0.59	55	−0.42 (0.81)	0.64−−0.20			NS

	安慰剂	54	1.31 (0.97)	1.05–1.58	54	1.02 (1.00)	0.75 - -1.29	54	-0.30（1.02）	0.58−−0.02	Ref。	Ref。
浓度的弱点	低剂量	57	1.42 (1.03)	1.15 - -1.70	57	1.02 (1.09)	0.73 - -1.31	57	−0.40 (0.90)	0.64−−0.16		NS	Ref。
	高剂量	55	1.56 (0.94)	1.31 - -1.82	55	0.76（0.86）	0.53 - -1.00	55	−0.80 (0.91)	1.05−−0.55			NS**

	安慰剂	54	1.26 (1.17)	0.94（1.58）	54	1.06 (1.14)	0.74–1.37	54	−0.20 (0.94)	−0.46 - -0.05	Ref。	Ref。
关节痛	低剂量	57	1.49 (1.20)	1.17 - -1.81	57	1.04 (1.20)	0.72 - -1.35	57	−0.46 (0.95)	−0.71至−0.21		NS	Ref。
	高剂量	55	1.53 (1.18)	1.21 - -1.85	55	0.58 (0.81)	0.36–0.80	55	−0.95 (0.95)	−1.20至−0.69

	安慰剂	54	0.89 (0.92)	0.64-1.14	54	0.93 (0.80)	0.71 - -1.14	54	0.04 (1.05)	−0.25–0.32	Ref。	Ref。
头疼	低剂量	57	0.81 (0.91)	0.56 - -1.05	57	0.54 (0.85)	0.32 - -0.77	57	-0.26（0.61）	−0.43至−0.10			Ref。
	高剂量	55	0.96 (0.96)	0.70–1.22	55	0.38（0.56）	0.23 - -0.53	55	−0.58 (0.85)	0.81−−0.35			NS

	安慰剂	54	1.24 (0.80)	1.02–1.46	54	0.85 (0.90)	0.61–1.10	54	−0.39 (0.83)	0.62−−0.16	Ref。	Ref。
心悸	低剂量	57	1.11 (0.90)	0.87 - -1.34	57	0.63 (0.88)	0.40 - -0.86	57	−0.47 (0.93)	0.72−−0.23		NS	Ref。
	高剂量	55	1.31 (1.10)	1.01 - -1.61	55	0.40 (0.68)	0.22 - -0.58	55	−0.91 (0.99)	1.18−−0.64			NS**

*按基线值分层的双侧Mann-Whitney检验;裁判:参考。
**由于分层设计，不适用；NS：不显著；95%置信区间：95%置信区间；n:患者人数。

（a）

（b）

研究结束时(第12周)的治疗效果大小取决于基线症状严重程度(见表)4).对于最初症状轻微的患者（共)中度症状（20<总KMI≤ 35），平均KMI得分与基线值相比显著降低，且呈剂量依赖性，LD组的KMI得分分别为5.4（8.3 SD）和9.6（11.5 SD），HD组的KMI得分分别为10.5（4.4 SD）和17.8（8.6 SD）。这与PLA组的KMI平均得分相比，PLA组的KMI得分甚至比基线值增加了12.2（4.7 SD）（初始轻度症状）和0.6（7.8 SD）（初始中度症状）得分。对于初始重度症状（总KMI>35）的患者，平均得分降低了4.8（8.5 SD）（PLA）、5.8（12.0 SD）（LD）和20.1（9.5）（HD）得分。然而，只有HD组与PLA组相比才能显示出显著差异。


治疗	n	基线	学习结束	绝对差异		分层测试程序*
治疗	n	平均（SD）	的意思是	平均（SD）	95%可信区间	步 1.	步 2.	步 3.

基线KMI≤ 20
安慰剂	9	17.7 (2.2)	29.9（4.3）	12.2 (4.7)	8.58 - -15.86	Ref。	Ref。
低剂量	10	18.4 (2.7)	13.0 (8.5)	−5.4 (8.3)	11.35−−0.55			Ref。
高剂量	10	17.3 (3.0)	6.8 (5.0)	−10.5 (4.4)	13.65−−7.35			NS
21≤ 基线KMI≤ 35
安慰剂	36	27.2 (3.6)	27.8 (8.1)	0.6 (7.8)	-2.01-3.23	Ref。	Ref。
低剂量	41	28.7 (4.1)	19.1 (12.6)	-9.6（11.5）	−13.23至−5.99			Ref。
高剂量	32	27.5 (4.0)	9.7 (7.6)	−17.8 (8.6)	20.87−−14.70
基线KMI > 35
安慰剂	9	37.2（1.1）	32.4 (7.7)	−4.8 (8.5)	−11.27–1.72	Ref。	Ref。
低剂量	6	40.5 (3.5)	34.7 (13.0)	−5.8 (12.0)	−18.38–6.71		NS	Ref。
高剂量	13	39.3 (2.4)	19.2 (10.7)	−20.1 (9.5)	−25.83至−14.33
绝经前
安慰剂	15	29.5（6.4）	28.4 (8.9)	−1.1 (7.8)	−5.43–3.16	Ref。	Ref。
低剂量	12	25.5 (8.6)	25.3 (12.3)	−0.2 (5.4)	−3.62–3.29		NS	Ref。
高剂量	11	27.6 (9.5)	6.7（6.3）	−20.9 (7.6)	26.00−−15.82
早期绝经后
安慰剂	27	26.4 (6.8)	29.6（6.7）	3.3 (7.9)	0.13 - -6.39	Ref。	Ref。
低剂量	28	27.5 (6.0)	16.6（12.7）	−11.0 (11.2)	15.31−−6.62			Ref。
高剂量	30.	28.4（7.2）	11.2 (9.0)	−17.2 (9.7)	20.81−−13.53
绝经后晚期
安慰剂	12	26.6 (5.6)	28.1 (8.3)	1.5 (12.1)	−6.21 - -9.21	Ref。	Ref。
低剂量	17	30.9 (6.5)	20.7（13.6）	−10.2 (11.2)	15.99−−4.48			Ref。
高剂量	14	29.2（8.9）	15.6 (9.8)	−13.6 (5.8)	16.91−−10.24			NS

*按基线值分层的双侧Mann-Whitney检验;裁判:引用;描述性的P价值观
**由于分层设计不适用；NS：不显著；SD：标准偏差；95%CI:95%置信区间；n:患者人数。

对于绝经前患者中，只有在高清显示出显著（与解放军组相比，平均总KMI评分降低(分别为20.9 (7.6 SD)和1.1 (7.8 SD)分)。在早期和晚期患者绝经状态,类似大小的影响泽450治疗观察:LD和HD治疗在早期绝经后妇女KMI降低了11.0 (11.2 SD)和17.2 (9.7 SD)得分,分别,而解放军KMI增加了3.3 (7.9 SD)得分。在绝经后期的妇女中，LD和HD治疗分别使KMI降低了10.2 (11.2 SD)和13.6 (5.8 SD)分，而PLA则使KMI增加了1.5 (12.1 SD)分。然而，与绝经后早期亚组相比，在绝经后晚期亚组中，HD并不优于LD组。

对于次要终点，总KMI降低≥50%的应答率从PLA组的7.4%增加到LD组的40.4% ()， HD组进一步增加至69.1%。后者明显高于解放军组()或劳工处小组(）．

与症状严重程度的降低相对应，生活质量VAS呈剂量依赖性增加(图)3.）．更年期症状的变化与生活质量呈负相关。

（a）

（b）

安全性方面，20例患者未发生严重不良事件，但发生了21例非严重不良事件(AE):其中9例可能与治疗相关(5例PLA、2例LD和2例HD组)，5例不太可能或与研究用药无关，7例相关性未知。在9个可能与研究相关的AE中，5个是胃肠道性质的，已知的AE为Ze 450。可能相关的AEs频率在安慰剂组较高。实验室评估显示，除3例患者(每组1例)肝酶值升高外，临床无显著变化。其中两项可能是由过度饮酒造成的，而第三项仍未确定。这三个AEs并没有聚集在一个特定的治疗组;但它们在三组中平均分布。从研究开始到结束，在生命体征监测、体格检查和实验室值的基础上，没有提出安全问题。

4.讨论

我们的研究表明，服用CR提取物12周后，KMI患者更年期症状的严重程度显著降低，且呈剂量依赖性。这主要见于单个分项，尤其是血管舒缩性以及一些心理症状。此外，服用铬提取物超过12周可改善总体生活质量，且安全。

目前试验的优势如下。(a)它分析了用cr提取物对绝经期主诉进行非激素治疗的一个未回答的问题——剂量依赖性。这是在一个合适的方法学方式与高内部效度的三组随机对照试验。为了避免盲偏，采用双盲双哑设置实现盲。

（b）一个亚组分析表明，两种LD和HD证明以剂量依赖的方式，除了在患者轻度和中度症状严重程度安慰剂显著更大的效果。For patients with severe symptoms, however, only the high dose (13.0 mg) of Ze 450 was effective. Compared to the placebo and LD groups, only the high dose reduced significantly the symptom score in patients at all menopausal stages; the LD was superior to placebo only in the early and late postmenopausal stage.

尽管如此，还是有一些限制。(a)虽然研究持续时间为3个月，但对大多数妇女来说，6-12个月的较长持续时间更能满足必要的长期治疗。这将是未来审判的主题。(b)应当采用何种绝经级别的问题正在进行讨论。虽然比较绝经评定量表(MRS)与KMI产生了一个高相关的原始分数，MRS，特别是在它的第二个版本(MRS- ii)，在某种程度上是受欢迎的今天[35，36]这可能是因为它更适合于症状群的因子分析和生活质量测量。尽管如此，众所周知，CR提取物对血管舒缩症状最有效，因此使用KMI似乎是合适的[28，31]此外，我们试图通过分析KMI总分旁边的单一症状，进行亚组分析，并用VAS对总体生活质量进行评分，来克服这一缺点。

在目前的研究中，安慰剂的反应可能很低。然而，在其他绝经后妇女的临床试验中，少量的访问，没有观察到使用安慰剂治疗KMI的减少[36，37正如本研究的情况一样。另一方面，在试验中观察到更高的安慰剂效应，即更多的患者访问(如在[34])。这表明研究设计可能会影响安慰剂反应。

我们目前的研究结果部分证实了之前对其他CR提取物的研究[20.，23- - - - - -26].患者的年龄和BMI分布与之前使用CR提取物进行的几项临床研究具有可比性。然而，研究人群仍然很小，最多可以对没有严重超重的中欧女性进行预测。然而，Liske等人[25]的研究表明，两剂异丙酚水溶性CR提取物给予24周后，KMI评估的症状严重程度显著降低。在两个治疗组中，70%和72%的患者的总KMI分别从基线评分30.5(低剂量)和31(高剂量)降低了约50%，低于15分。应答率与我们的研究相当，HD组中总KMI至少降低50%的患者比例为69.1%。然而，与Liske等人的研究相反，我们首次清楚地证明了CR提取物的剂量依赖效应。Osmers等人进一步证实了其他CR提取物的功效[23]在12周内使用固定剂量的异丙醇提取物和安慰剂治疗。在继续52周的同一提取物进一步研究中，证实了对潮热次数和强度的影响[38]，此外，整体的耐受性和安全性的子宫内膜进行了论证。在另一方面，一个短期后，在患乳腺癌的患者4周的治疗，类似的CR提取物没有表现出优异的效果，当与安慰剂相比[39].然而，后一项研究中使用的提取物没有充分的特征，治疗时间比以前的研究短[20.，23- - - - - -26研究表明，潮热的次数和强度都显著降低。此外，没有研究剂量-效应关系。这凸显了比较使用具有潜在药理活性成分不同光谱的不同提取物的临床结果的困难。

泽450是否能维持较长时间的治疗效果，有待进一步研究。报告的AEs并没有引起安全方面的担忧。

综上所述，CR提取物Ze 450似乎是一种有效且耐受性良好的非激素替代疗法，可用于缓解更年期妇女的症状。

利益冲突

Juergen Drewe、Christian Zimmermann和Catherine Zahner是Max Zeller Söhne AG的员工。

致谢

作者感谢参与研究的医生们的宝贵贡献:Ruediger Schellenberg、Wolf-Dietrich Kaiser、Roland Martin和Ewald Schrader。该研究由Max Zeller Söhne AG资助。

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循证补充和替代医学

CAM精神病学

剂量依赖效应升racemosa提取泽450治疗更年期主诉:一项随机、安慰剂对照研究

摘要