PI3K / AKT / GSK3 / MTOR途径在精神疾病中的手中信号

摘要

几种作用于单胺神经传递的药理学药物被用于精神疾病的治疗。PI3K/AKT和GSK3通路的调控可能是突触神经传递亚细胞整合的重要信号中心。这些通路还调节神经元细胞的增殖、迁移和可塑性。有证据表明，神经元的炎症与抑郁症的病理有关。神经元的炎症激活导致神经胶质成分的丢失，这与抑郁症的病理结果一致。抗抑郁药物的抗炎反应机制已被发现与血红素加氧酶-1的表达增强有关。这种诱导在神经保护和神经可塑性方面也很重要。由于参与细胞存活和神经可塑性的酶与神经营养因子失调相关，PI3K/AKT/GSK3可能是抑郁症神经保护的重要信号通路。本文就PI3K/AKT/GSK3通路参与精神疾病神经元细胞信号转导的研究进展作一综述。

1.介绍

精神疾病是全世界公共健康问题[1]．其中，情绪障碍，如烦躁，侵蚀性和错误的压力障碍经常与主要抑郁症相关[2]．虽然尚未精确定义负责病理学的脑结构，但这些表现与特定神经元表达的单胺神经递质的功能改变有关[3.]．实际上，有几种作用于单胺神经传递的药理学药物被用于这些疾病的治疗。抑郁和疾病行为有相似之处[4.]．炎症信号可能引发反应，产生神经保护作用和神经退行性过程[4.]．糖原合成酶激酶3 (GSK3)可能是决定大脑中神经元细胞命运的传感器[5.]．然而，对负责治疗效果的分子机制几乎没有了解，这表明GSK3的调节在精神疾病中改变了[6.-8.]．此外，有研究表明GSK3对5 -羟色胺受体细胞表面转运具有调节作用[9.]．一些研究甚至表明，GSK3的激活可能是某些精神障碍易感基因的结果。AKT对精神疾病病因学的潜在贡献也可以得到类似的观察[10]．因此，AKT和GSK3的调控可能是单胺类神经传递整合的重要信号中心。

越来越多的证据表明，抑郁症的病理可能与神经元炎症有关[11]，可通过药理学治疗减弱。因为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激酶B)似乎通过调节关键的炎症细胞因子来激活免疫细胞[12]， AKT和GSK3信号通路的改变可能有助于特异性治疗抑郁症。大脑细胞内信号转导系统，包括AKT/GSK3通路，已被发现在精神疾病患者中发生改变[13]．此外，最近的研究表明，多巴胺和血清素都通过调节AKT/GSK3的活性来发挥部分作用[14]．在本文中，我们综述了PI3K/AKT/GSK3/mTOR信号通路调控的特性研究(图)1)，从发病机理的角度。了解这些规则可能会更好地理解抑郁症，导致更好的疗效的新治疗方法。

2. PI3K / AKT途径参与重大抑郁症

有证据表明，神经元炎症和炎症细胞因子的产生与重性抑郁症的病理有关[15-18]．例如，抑郁症患者被发现有更高水平的促炎细胞因子，如IL-1b, IL-6, TNF-α和干扰素-γ．动物模型中那些促炎细胞因子诱导的行为变化看起来像抑郁症的症状。实际上，炎症细胞因子涉及神经递质代谢和突触可塑性，炎症，其可表征抑郁症。AKT的激活导致GSK3的磷酸化β，它在静止的细胞中是活跃的，但被磷酸化而灭活。GSK3的β已与转录因子组合的调节有关，包括β-catenin，核因子κB (NF -κB)、AP-1、NF-AT和CREB [19]．因此，GSK3的改变活动β对细胞因子表达有多种影响。PI3K的激活也会抑制促炎事件，如IL-12和TNF-的表达α．此外，PI3K/AKT/GSK3通路(图1)也成为I型干扰素生产的重要调控因子。值得注意的是，PI3K和mTOR似乎上调了抗炎细胞因子并抑制了促炎细胞因子[20.那21]．

多巴胺和血清素介导的神经传递是精神药物的主要靶点。提高突触5 -羟色胺水平的再摄取抑制剂通常用于治疗重度抑郁症。细胞介导的免疫激活和炎症会导致抑郁症状，这在一定程度上是由促炎细胞因子(如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-)水平升高介导的α和干扰素-γ[21]．氟西汀是一种抗抑郁药物，抑制中枢神经系统中血清素的再缓解[22]．研究表明，氟西汀可以促进神经发生，提高神经元的存活率[23]．氟西汀上调磷酸化AKT蛋白的表达，这与神经元细胞存活有关[23]．抗抑郁药物也被证明能促进神经保护，防止神经元细胞死亡。心境稳定剂锂已被证实能抑制GSK3 [24]．在过表达tau蛋白的转基因小鼠中，注射锂能增加GSK3的磷酸化β随着GSK3的减少β在锂离子处理过的小鼠中，轴突退化减弱[25]．已发现来自抗抑郁药物治疗的抗炎反应的机制与血红素氧酶-1（HO-1）的增强相关[26]．HO-1是一种诱导酶，可催化具有强抗氧化和抗凋亡活性的血红素的转化[27]，其受PI3K/AKT信号通路调控，响应各种炎症细胞因子。HO-1可以防止氧化应激的细胞毒性。HO-1在脑内的诱导对神经保护和神经可塑性具有重要意义，这是抗抑郁药物机制的特点。鸟苷可通过PI3K/AKT/GSK3信号通路保护线粒体抗氧化应激[28]，并通过诱导抗氧化酶HO-1 [29]．褪黑激素还通过动物模型中的AKT依赖性HO-1表达，防止出血性休克诱导的损伤[30.]．PI3K/AKT/GSK3信号通路的激活可能不仅上调HO-1的表达，而且该通路的保护作用可能与HO-1的作用有关。因此，AKT和GSK3与精神药物的作用有关。

3. PI3K / AKT / MTOR / GSK3路径的功能和表征

众所周知，PI3K通路调节新陈代谢、细胞生长和细胞存活[31]．PI3K的活性形式是一种致癌基因，PI3K的放大和突变通常在多种人类癌症中发现[31那32]．哺乳动物细胞中的PI3K形成一个家族，根据其结构、分布和激活机制可分为三类。I类pi3k根据关联适配器的不同分为IA类和IB类。IA类PI3Ks由酪氨酸激酶受体激活，而IB类PI3Ks由g蛋白偶联受体激活。这些PI3Ks是由调控亚基(如p85)和催化亚基(如p110)组成的异源二聚体。PI3K也被认为是控制细胞迁移和血管生成所必需的。由PI3Ks产生的磷脂第二信使提供了细胞内信号转导过程中多个步骤的共同机制。

AKT是pi3k调控细胞生长和迁移的主要下游靶点[33]．人AKT有三种亚型:AKT1、AKT2和AKT3。PIP3是PI3K的产物，与AKT结合，导致AKT的膜募集，并通过pleckstrin同源结构域与磷酸化肌醇依赖激酶1 (PDK1)结合，PDK1磷酸化激酶结构域(AKT1中的Thr 308)。AKT的完全激活需要AKT羧基末端调控域(AKT1中的Ser 473)被PDK2磷酸化。预测的AKT1蛋白结构示意图如图所示2．一旦被激活，AKT就会进入细胞质和细胞核，磷酸化、激活或抑制许多下游靶点，以调节各种细胞功能(图)1）.AKT通过磷酸化TSC2 Tuberin蛋白抑制结节硬化复合物1（TSC1）和TSC2复合物的GTP酶活性蛋白（GAP）活性，导致MTOR复合物的积累和激活（图1）.mTOR介导核糖体蛋白S6激酶和真核翻译起始因子4e结合蛋白1的磷酸化，导致翻译起始因子eIF4E的释放。GSK3也是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，最初被鉴定为在胰岛素受体刺激下糖原合成的调节中发挥作用。该分子已被证明参与细胞增殖、程序性细胞死亡、胚胎发生和昼夜夹带，以及糖原形成的调节[34]．

PTEN是一种双特异性磷酸酶，具有蛋白质磷酸酶活性和拮抗PI3K活性的脂质磷酸酶活性[33那35]．编码403残基氨基酸的PTEN基因位于染色体10q23.3。预测的PTEN蛋白结构示意图如图所示2．PTEN通过将磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)转化为磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)负调控PI3K/AKT信号通路的活性。由于PTEN蛋白在许多癌细胞的增殖和迁移调控中发挥重要作用，PTEN被认为是一种肿瘤抑制因子。PTEN还通过下调PI3K/AKT通路调节血管生成。PTEN除了抑制AKT的激活外，还控制Jun n端激酶(JNK)的活性。PTEN敲除内皮细胞导致胚胎死亡，原因是内皮细胞过度增殖和血管重塑受损[36]．早期生长调节转录因子1可以通过与PTEN启动子直接结合而上调PTEN的表达。另外，过氧化物酶体增殖物激活受体γ， p53和激活转录因子2也可以转录上调PTEN，同时转化生长因子(TGF)-βNF -κB、Jun负调控PTEN表达。有趣的是，迷迭香提取物抑制K562白血病培养细胞中PTEN的表达[37]．一些微rnas，如miR-21，miR-19a和miR-214抑制PTEN，通过靶向PTEN的3'-未翻译区域，导致PTEN翻译抑制[38]．PTEN活性也可以通过后期调节调节，包括磷酸化，乙酰化和氧化[37]．

4.PI3K/AKT/mTOR通路参与血管生成

血清素，一种已知的神经递质，也是促进血管生成的因素[39那40]．大部分5 -羟色胺储存在血小板中，血小板聚集导致血栓环境中5 -羟色胺的释放。5 -羟色胺通过g蛋白偶联受体激活PI3K/AKT/mTOR/p70S6K磷酸化信号，这种激活类似于VEGF信号[39]．这为了解在癌症环境中由5 -羟色胺刺激的重叠血管生成信号通路提供了依据。因此，血清素，PI3K/AKT，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α)和VEGF，都在调控血管生成中发挥关键作用。PI3K/AKT信号也可能通过NOS和GSK3等下游靶点调控血管生成β，通常上调HIF-1α表达诱导VEGF转录激活。抑制GSK3β可以上调HIF-1α表达和增加β连环蛋白的活动。缺氧诱发HIF-1α通过增加其稳定性的增加，并以HIF-1依赖方式诱导VEGF表达[41]．PI3K/AKT可抑制内皮细胞内源性抗血管生成分子TSP1。AKT1敲除小鼠血管成熟受损，TSP-1和TSP-2表达降低，而TSP-1和TSP-2在野生型骨髓移植小鼠中的再表达与血管新生有关[42]．因此，TSP1抑制血管生成和内皮细胞增殖和迁移。而TSP1则是血管平滑肌细胞增殖和迁移的重要因子。内皮NOS (eNOS)是vegf触发的出生后血管生成的关键。一些蛋白激酶，如AKT、AMPK活化蛋白激酶(AMPK)和蛋白激酶A (PKA)，已知可激活eNOS [43]．其中，AKT已成为eNOS激活的中央调节因子，例如VEGF等生长因子。抑制AKT活性损害HDM2的磷酸化（鼠双分钟2的人类同源物2），导致HDM2的稳定化[44]．众所周知，HDM2的Akt依赖性磷酸化导致HDM2的核转位，然后是HDM2介导的P53灭活。微血管内皮细胞P70S6 K1的过度表达增强了肿瘤生长和血管生成[45),而HIF-1αsiRNA显著抑制肿瘤生长和血管生成，提示内皮p70S6 K1通过HIF-1控制肿瘤血管生成α．血管新生和神经新生可能有共同的途径，包括PI3K/AKT途径。

5. AKT和GSK3涉及抗精神病学的动作的信号调制器

总的来说，有报道称抗抑郁药通过5 -羟色胺神经传递激活AKT并抑制GSK3(图)3.）.一些精神活性药物也被证明可以调节AKT/GSK3信号通路的活性。AKT有多种已知底物，包括βGABA受体的2亚基[46]．事实上，神经元中AKT活化的减少可能通过GABA神经传递的减少而增加兴奋性。提高血清素突触传递的药物如SSRIs和MAO抑制剂已被证明能抑制GSK3(图)3.）.相反，提升多巴胺神经递质的药物降低了GSK3的抑制性磷酸化，从而增加了激酶活性。通过阻断多巴胺D2受体，经典的抗精神病药可以防止多巴胺抑制AKT，并伴随GSK3。非典型抗精神病药也是血清素受体的拮抗剂，并且可能干扰血清素的GSK3的调节[47]．在用氟哌啶醇治疗后，在小鼠中报道了这种调节AKT和GSK3活性[48]．有趣的是，AKT/GSK3通路因此受到不同类型的精神药物的调控，包括抗抑郁药和锂(图)3.）.锂激活PI3K本身，进而导致PI3K依赖的磷酸化和AKT的激活，然后是GSK3的磷酸化和失活，从而保护神经毒性。因此，用LY294002或PI3K抑制剂wortmannin处理可消除AKT的组成性活性，而锂预处理可使其减弱，进而导致神经元死亡。此外，谷氨酸诱导的AKT活性降低以及凋亡通路中相关的神经毒性和caspase-3激活被锂处理阻止[48]．此外，与精神障碍相关的基因编码的一些蛋白质影响这一信号通路的活性(图)3.）.据报道，情绪稳定剂如丙戊酸盐也能抑制GSK3 [49]．此外，已经显示出GSK3同种型的直接抑制具有类似于动物模型中的一些抗抑郁药的效果[50]．AKT的激活和GSK3的抑制可能被描述为精神活性药物某些共同作用的基本作用。

鸟苷增加AKT和GSK3β磷酸化证实该通路在神经保护作用中起重要作用[51]．鸟苷还能诱导抗氧化酶HO-1的表达。鸟苷的保护作用被HO-1抑制剂SnPP部分阻断。此外，胆红素是HO-1的一种抗氧化剂和生理产物，具有抗氧化应激作用。当用PI3K选择性抑制剂LY294002阻断AKT通路时，鸟苷的神经保护作用被消除。HO-1选择性抑制剂锌原卟啉IX (ZnPP)可降低PC12神经元细胞的凋亡和氧化应激[52]．当H₂O.₂预处理增强AKT的磷酸化，在H之前用Ly294002治疗₂O.₂预处理块不仅是h₂O.₂-诱导的HO-1诱导，也有H₂O.₂预处理对抗细胞毒性。以这种方式，增加指向抑郁症的AKT途径改性的证据提供了一种新颖的抗抑郁机制的含义。

目前，PI3K/AKT信号通路的抑制因子有以下几种。Pan-PI3K抑制剂wortmannin和LY294002常用来抑制癌细胞增殖。Wortmannin是一种真菌产物，它通过与p110的保守Lys802的共价相互作用发挥作用α催化亚基。wortmannin和LY294002都与pi3k相关激酶如mTOR发生交叉反应。一个p110δ特异性抑制剂(IC486068)增强肿瘤血管破坏。第一组AKT抑制剂是基于脂类的抑制剂，包括磷脂酰肌醇醚脂类类似物。perifosine抑制AKT向细胞膜的转运。五磷酸肌醇是PI3K/AKT抑制剂之一，也可抑制肿瘤生长和血管生成。其他一些AKT拮抗剂，如9-甲氧基-2-甲基椭圆唑乙酸酯，吲哚-吡啶A-443654和异构体特异性的犬氨酸生物碱类似物也已被鉴定并显示出抑制癌细胞生长和诱导凋亡[53]．mTOR抑制剂如雷帕霉素及其类似物通过结合fk506结合蛋白12抑制mTOR的激活[54]．雷帕霉素及其类似物可以激活包括AKT在内的上游分子[55]．重要的是利用抑郁和最佳治疗和/或与这些抑制剂组合的疗法的潜在益处。

6.的角度来看

抑郁是精确因果因素仍然未知的条件。由于抗抑郁药预计在治疗急性神经元损伤中有益[56]及慢性进行性神经退行性疾病[57，重性抑郁症可能是一类神经退行性疾病。在具有类似抑郁行为的动物模型中确定这一概念的证据将是有价值的，因为对这些动物模型，新因子的使用会诱发类似抗抑郁药物的效果。然而，使用动物模型来研究重度抑郁症有很多困难，包括缺乏一个真正的抑郁症动物模型。新的治疗方法是否能改变神经元培养或模型动物大脑中的疾病特征基因，这将是很有意义的。重度抑郁可能是由于神经元细胞存活和死亡信号通路受损[58，表现为功能和形态可塑性的异常。神经细胞死亡的增加和神经新生的减少实际上与抑郁有关，抗抑郁药可以预防或恢复抑郁。因此，像锂这样的抗抑郁药可以保护神经元的功能和形态可塑性。应开发具有强效神经保护活性的新药，用于治疗包括重度抑郁症在内的精神疾病。

PI3K/AKT/GSK3/mTOR可能参与神经单胺诱发信号通路的研究尚不明确。血管生成与神经生成之间可能存在共同的通路，包括PI3K/AKT/GSK3/mTOR通路。尽管PI3K/AKT/GSK3/mTOR信号在精神障碍中的作用仍有许多问题有待回答，但在特定神经元群体中抑制信号传递可能与不同的行为结果相关[4.那6.那59]．更多地了解精神疾病中PI3K/AKT/GSK3/mTOR变化下游的精确细胞内机制，可以为开发新的治疗方法提供新的见解，对重性抑郁症有更大的疗效。

缩写

AMPK:	活化蛋白激酶
脑源性神经营养因子:	脑源性神经营养因子
差距：	GTPase-activating蛋白质
HDM2：	小鼠Double Minute2的人类同源物
HIF-1α：	缺氧诱导因子-1α
HO-1：	血红素氧合酶-1
IL-1B：	白细胞介素-1beta
2:	白细胞介素-2
il - 6:	白细胞介素-6
干扰素-γ：	干扰素 - 伽玛
物:	Jun N-末端激酶
mTOR:	哺乳动物的雷帕霉素目标
NF -κB：	核转录因子κB.
基因:	Phosphoinositide-dependent激酶1
PH值:	Pleckstrin同源性
PI3K：	磷脂酰肌醇3-kinase
PKA:	蛋白激酶A.
TNF-α：	肿瘤坏死因子 - α
TSC1:	结节性硬化症

利益冲突

作者宣布他们没有竞争的金融利益。

作者的贡献

北岸文雄和松田文雄对这一著作贡献相同。

致谢

这项工作得到了日本文部科学省的资助。此外，本研究还得到了SHIN-EI Pharmaceutical Co.， Ltd的部分资助。

参考文献

1. G. Thornicroft和M. Tansella，《全球心理健康的平衡护理模式》，心理医学，第1-15页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. S. E. Hammack，M. A. Cooper和K.R.Lezak，“重叠的神经生物学的无助和条件失败的神经生物学：对应激障碍和情绪障碍的影响，”神经药理学第62期2, pp. 565-575, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. 是。Bao，H.G.Ruhé，S.-f。高，D.F. Swaab，“抑郁神经递质和神经肽，”临床神经病学手册， 2012年，第106卷，第107-136页。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. M. Maes, M. Berk, L. Goehler等人，“抑郁和疾病行为是对共同炎症途径的双面反应，”BMC医学， 2012年第10卷，第66页。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. a . R. Cole，“GSK3作为决定大脑中细胞命运的传感器，”分子神经科学的边界．在新闻。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. 人类。Beaulieu，“Akt和糖原合酶激酶-3作为多巴胺和血清素神经传递的整合者在心理健康中的作用”精神病学和神经科学杂志，第37卷，第2期1，页7-16,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. L. Frameland和J.-M。Beaulieu，“锂抑制锂，从单分子到信号网络，”分子神经科学的边界，卷。5，2012年第14段。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. F. Benedetti, I. Bollettini, I. Barberi et al.， " Lithium and GSK3-β启动子基因变异影响双相情感障碍的白质微观结构。神经精神药理学．在新闻。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. T. Del'guidice和J. M. Beaulieu，《混乱的交通:抗精神病药物对体内谷氨酸受体复合物的不同影响》分子药理学，卷。73，没有。5，pp。1339-1342,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. R. L. Hauger, J. A. Olivares-Reyes, F. M. Dautzenberg, J. B. Lohr, S. Braun，和R. H. Oakley，“PTSD病理生理学和药物治疗的分子和细胞信号靶点”，神经药理学第62期2, pp. 705-714, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. R. K. Farooq，E. Isingrini，A. Tanti等，“是不可预测的慢性轻微的压力（UCMS）一种可靠的模型来研究抑郁症诱导的神经炎性炎症吗？”大脑研究行为号，第231卷。1, pp. 130-137, 2012。视图:谷歌学者
12. T. Weichhart和m.d. Säemann，“先天免疫细胞中的PI3K/Akt/mTOR通路:新兴的治疗应用，”风湿病年鉴，卷。67，补充3，PP。III70-III74,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. J. Y. Kim, X. Duan, C. Y. Liu et al.，“DISC1通过KIAA1212调控AKT-mTOR信号调节成年大脑新神经元的发育，”神经元，第63卷，第2期6，第761-773页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. 人类。Beaulieu, R. R. Gainetdinov, M. G. Caron，《精神药物作用中的Akt/GSK3信号通路》，药理学和毒理学年度回顾，第49卷，第327-347页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. Z.你，C.罗，W.张等人，“抗炎细胞因子在大鼠脑和脾脏的表达，暴露于慢性轻度压力​​：参与抑郁症”大脑研究行为第225卷第1期1, pp. 135-141, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. a . Spooren, K. Kolmus, G. Laureys et al， " Interleukin-6, a mental cytokine， "大脑研究评论，第67卷，第5期1-2，页157-183,2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. C.歌曲和H. Wang，“细胞因子介导的炎症和抑郁症动物模型中的神经发生，”神经精神药理学和生物精神病学的进展第35期3, pp. 760-768, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. S. Moylan, M. Maes, N. R. Wray, M. Berk，《重度抑郁症的神经进行性性质:疾病进化和抵抗力的途径，以及治疗意义》，分子精神病学．在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. L. Die, P. Yan, Z. J. Jiang, T. Min Hua, W. Cai, and L. Xing, “Glycogen synthase kinase-3 beta inhibitor suppresses Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced CD40 expression by inhibiting nuclear factor-kappa B activation in mouse osteoblasts,”分子免疫学号，第52卷。1，第38-49页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. M. Haidinger, M. Poglitsch, R. Geyeregger等，“哺乳动物雷帕霉素靶点在人类树突状细胞功能和分化中的多功能作用”，免疫学杂志第185卷第1期7，第3919-3931页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. B. Leonard和M. Maes，“机械解释如何介导的免疫活化，炎症和氧化和亚硝态应激途径及其续集和伴随物在单极抑郁症的病理生理学中发挥作用”神经科学和生物侵蚀评论第36卷第2期2, pp. 764-785, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. L. Sghendo和J.MIFSUD，“了解血清奈良能系统的分子药理学：使用氟西汀作为模型，”药学与药理学杂志，卷。64，不。3，pp。317-325,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. D. J. David, J. Wang, B. A. Samuels et al.，“成年海马神经元功能整合在焦虑-抑郁障碍中的意义”，神经系统科学家，第16卷，第5期。5，页578-591,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. W. Young，“锂对大脑和血液影响的综述”，细胞移植，卷。18，不。9，PP。951-975，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
25. D. Muyllaert, A. Kremer, T. Jaworski等人，“糖原合成酶激酶3β或淀粉样蛋白和tau病理学之间的联系？“基因，大脑和行为，卷。7，补充1，pp。57-66,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. A. Jazwa和A. Cuadrado，“靶向血红素加氧酶-1在神经退行性疾病中的神经保护和神经炎症”，目前的药物目标，第11卷，第5期。12, pp. 1517-1531, 2010。视图:谷歌学者
27. N. K. Idriss, A. D. Blann, G. Y. H. Lip，《血氧合酶-1在心血管疾病中的作用》，美国心脏病学会杂志号，第52卷。12，页971-978,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
28. j·哈蒙德和j - l。心肌细胞中的一氧化氮合酶和环状GMP信号:从收缩到重塑分子和细胞心脏病学杂志号，第52卷。2，pp。330-340,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
29. A. E. Courtney和A.P.Maxwell，“血红素氧合酶1：它在肾细胞保护中具有作用吗？”《美国肾病杂志第51卷第1期4，第678-690页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
30. R. Hardeland，《褪黑素:多效剂的信号机制》BioFactors第35期2，第183-192页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
31. K. Sheppard，K. M. Kinross，B. Solomon，R. B. Pearson和W.A.Phillips，靶向癌症中的PI3激酶/ Akt / mtor信号传导“肿瘤发生的关键评论，第十七卷，第二期1，第69-95页，2012。视图:谷歌学者
32. E. Aksamitiene, a . Kiyatkin和B. N. Kholodenko，“有丝分裂Ras/MAPK和存活PI3K/Akt通路之间的交叉对话:一个很好的平衡，”生物化学协会交易，第40卷，第5期。1，页139-146,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
33. N. Okumura, H. Yoshida, Y. Kitagishi, S. Matsuda，“PI3K/AKT/PTEN信号通路作为白血病血管生成的分子靶点”，血液学的进步， 2012年第4期，文章编号843085,6页，2012年。视图:出版商的网站|谷歌学者
34. C. Gao, C. Hlscher, Y. Liu, L. Li，“GSK3:开发2型糖尿病和阿尔茨海默病新疗法的关键目标，”在神经科学评论，卷。23，不。1，pp。1-11,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
35. M. S. Song, L. Salmena, P. P. Pandolfi，“PTEN肿瘤抑制因子的功能和调节”，《自然评论分子细胞生物学》，卷。13，不。5，pp。283-296,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
36. R. A. Nemenoff，P. A.Impson，S.B.Furgeson等，“PTEN在平滑肌细胞中的缺失通过诱导基质细胞衍生因子-1导致血管重塑和募集祖细胞α”,循环研究第102卷第1期9, pp. 1036-1045, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
37. N. Okumura, H. Yoshida, Y. Nishimura, Y. Kitagishi, S. Matsuda，“萜烯，草药鼠尾草的一种成分，下调K562细胞中AKT1的表达，”肿瘤学字母，第3卷，第2期。2，页321-324,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
38. M. G. Pezzolesi, P. Platzer, K. A. Waite，和C. Eng，“PTEN-Targeting microRNAs miR-19a和miR-21在cowden综合征中的差异表达”美国人类遗传学杂志，第82卷，第2期5，页1141 - 1149,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
39. A. Zamani和Z. Qu，“血清素激活人内皮细胞中的血管生成磷酸化信号”，2月的信，卷。586，没有。16，pp。2360-2365,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
40. M. Iwabayashi，Y.Taniyama，F. Sanada等，“血清素在血管生成中的作用：通过糖尿病小鼠的内皮5-HT1B / AKT / enos途径诱导血管生成的血管生成，”动脉粥样硬化号，第220卷。2, pp. 337-342, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
41. A. Ahluwalia和A.S.Tarnawski，“缺氧传感器的关键作用 - HIF-1αVEGF基因激活:血管生成和组织损伤愈合的意义目前的药用化学，卷。19，没有。1，pp。90-97,2012。视图:谷歌学者
42. J. Chen, P. R. Somanath, O. Razorenova等人，“Akt1调节病理血管生成、血管成熟和体内通透性，”自然医学，第11卷，第5期。11，页1188-1196,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
43. f·史,T.-Z。Zhao, S. Zhang等，“模拟微重力对人脐静脉内皮细胞血管生成的影响和PI3K-Akt-eNOS信号通路的作用，”《公共科学图书馆•综合》，第7卷，第5期7、Article ID 40365, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
44. C. K. Kim, S. B. Lee, T. L. X. Nguyen等，“ErbB3结合蛋白长亚型，p48，介导蛋白激酶B/ akt依赖的HDM2稳定和核定位，”实验细胞研究第318卷第318期2，页136-143,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
45. 问:徐,L.-Z。Liu, X. Qian等，“MiR-145直接靶向肿瘤细胞p70S6K1抑制肿瘤生长和血管生成，”核酸的研究，第40卷，第5期。2，第761-774页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
46. J. E. Lee，J. S. Kang，Y.-w。ki，s。 -李，s .-j.李，H. C. Koh，“Akt / GSK3β信号传导涉及人类神经母细胞瘤SH-SENY5Y细胞的FIPRONIL诱导的凋亡细胞死亡，“毒物学字母，卷。202，没有。2，pp。133-141,2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
47. E. S. Emamian，“AKT/GSK3信号通路与精神分裂症，”分子神经科学的边界，卷。5，第33条，第1-12,2012,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
48. S. I. Yun，H. Y. Yoon和Y. chung，“糖原合成酶激酶-3β通过Bcl-2介导caspase-3激活C3H10T1/2细胞，调控依托泊苷诱导的凋亡细胞凋亡，卷。14，不。6，PP。771-777，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
49. N.M. Enman和E. M. Unterwald，“GSK3的抑制衰减在小鼠中衰减了安非他明诱导的多动和敏化”，“大脑研究行为号，第231卷。1, pp. 217 - 225,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
50. W. T. O'Brien和P. S. Klein，“验证GSK3作为锂作用的体内靶点，”生物化学协会交易，第37卷，第2期5，pp。1133-1138,2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
51. T.达尔- cim, S. Molz, J. Egea等，“鸟苷通过PI3K/Akt/GSK-3诱导血红素氧化酶-1，保护人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞免受线粒体氧化应激β途径。”国际神经化学第61卷第1期3，页397-404,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
52. li . Mo, C. Yang, M. Gu等，“PI3K/Akt信号通路诱导的血红素加氧酶-1上调介导过氧化氢预处理对PC12细胞氧化损伤的适应性细胞保护，”国际分子医学杂志，第30卷，第2期2，页314-320,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
53. N. L. Neubauer, E. C. Ward, P. Patel等，“孕酮受体b诱导BIRC3保护子宫内膜癌细胞免受ap1 -59介导的凋亡，”激素和癌症，第2卷，第2期3, pp. 170-181, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
54. Zhou H.， Luo Y.， and S. Huang，“mTOR抑制剂的最新进展”，药物化学中的抗癌药剂，第10卷，第5期。7，页571-581,2010。视图:谷歌学者
55. J. J. Gibbons, R. T. Abraham, K. Yu，“雷帕霉素的哺乳动物靶点:雷帕霉素的发现揭示了正常和癌细胞生长的重要信号通路”，肿瘤学研讨会，卷。36，补充3，PP。S3-S17，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
56. E. B. Larson和F. S. Zollman，“睡眠药物对创伤性脑损伤后认知恢复的影响，”头部创伤康复杂志，第25卷，第2期1，页61-67,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
57. O. V. Forlenza，V.J. de Paula，R. Machado-Vieira，B. S. Diniz和W.F.F.CaTaz，“锂电图，】锂电池疾病吗？”药物和老化，第29卷，第2期5, pp. 335-342, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
58. G. Chen，L. D. Huang，W.Z. Zeng和H.K. Manji，“情绪稳定剂调节大脑中的细胞保护和mRNA结合蛋白：长期影响细胞存活率和转录稳定性”国际神经精神药理学杂志，第4卷，第4期。1，页47-64,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
59. M. Maes, B. E. Leonard, A. M. Myint, M. Kubera, and R. Verkerk, “The new “5-HT” hypothesis of depression: cell-mediated immune activation induces indoleamine 2,3-dioxygenase, which leads to lower plasma tryptophan and an increased synthesis of detrimental tryptophan catabolites (TRYCATs), both of which contribute to the onset of depression,”神经精神药理学和生物精神病学的进展第35期3，第702-721页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者

版权

版权所有©2012 Yasuko Kitagishi等。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。