精神疾病是一个全球公共卫生问题( 1]。其中,情绪障碍,如易怒、侵略和创伤后应激障碍常常与抑郁症相关( 2]。虽然大脑结构负责病理尚未精确定义,这些表现与功能变化的单胺神经递质表达的特定神经元( 3]。实际上,一些药物作用于单胺神经传递用于这些疾病的管理。抑郁症和疾病之间有相似的行为( 4]。信号可能引发炎症反应,产生神经保护作用和神经退化过程( 4]。糖原合成酶激酶3 (GSK3)可能是一个传感器确定大脑中的神经元细胞命运( 5]。然而,很少有对分子机制的理解负责治疗效果,这表明监管精神障碍(GSK3是改变的 6- - - - - - 8]。GSK3此外,它已经表明,有一个角色的规定5 -羟色胺受体细胞表面贩卖( 9]。一些研究甚至表明,激活GSK3可能的结果一些精神疾病的易感基因。类似的观察可以为AKT的潜在贡献精神障碍的病因 10]。因此,AKT的监管和GSK3可能构成一个重要的信号中心集成的单胺神经传递。

积累的证据表明,抑郁可能与神经元的病理炎症( 11),这可能是减毒药物治疗。因为磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶激酶(也称为蛋白激酶B)似乎让免疫细胞激活的调节主要的炎性细胞因子( 12),一种蛋白激酶和GSK3信号的变化可能导致大萧条的具体治疗效果。大脑细胞内信号转导系统包括GSK3 / AKT通路被发现被改变在精神疾病患者 13]。此外,最近的研究表明,多巴胺和5 -羟色胺发挥他们的行动的一部分调制一种蛋白激酶的活性/ GSK3 [ 14]。在本文中,我们概述研究表征PI3K / AKT的规定/ GSK3 / mTOR信号(图 1)从发病机理的角度对心理疾病。理解这些规定可能提供更好的理解抑郁症,导致新治疗方法的效果更佳。

有证据表明,神经炎症和炎性细胞因子的生产导致抑郁症的病理 15- - - - - - 18]。例如,抑郁症患者被发现有更高水平的促炎细胞因子如IL-1b、il - 6、TNF - α和干扰素- γ。行为变化诱导的促炎细胞因子在动物模型看起来像抑郁症的症状。实际上,炎性细胞因子参与神经递质代谢和突触可塑性,大萧条和炎症,这可能描述。一种蛋白激酶的激活导致GSK3的磷酸化 β活跃在休眠细胞,但由磷酸化灭活。GSK3的 β与转录因子的大会的规定,包括 β 连环蛋白,核因子 κB (NF - κ B), AP-1、NF-AT和分子( 19]。因此,改变GSK3活动 β各种原因对细胞因子表达的影响。激活的抑制PI3K还导致促炎的事件如白介素和肿瘤坏死因子的表达 α。此外,GSK3 PI3K / AKT通路(图 1)也成为重要的I型干扰素的生产监管机构。值得注意的是,PI3K和mTOR似乎移植抗炎细胞因子,抑制促炎细胞因子( 20., 21]。

神经传递由多巴胺和血清素是一种抗精神病药的主要目标。突触5 -羟色胺再摄取抑制剂,提升水平常用的治疗抑郁症的。细胞介导免疫激活和炎症导致抑郁症状,这部分是由水平的提高促炎细胞因子il - 1、il - 6、TNF - - 2 α和干扰素- γ( 21]。氟西汀是一种抗抑郁药物抑制5 -羟色胺的再摄取在中枢神经系统( 22]。研究表明,氟西汀能促进神经发生和提高神经元的存活率 23]。氟西汀磷酸化AKT蛋白的上调表达,这是相关的神经元细胞存活率( 23]。抗抑郁药物也已被证明能够促进神经保护和神经细胞死亡。GSK3心境稳定剂锂已被抑制( 24]。在转基因小鼠overexpressingτ蛋白注入锂GSK3增加的磷酸化 βGSK3减少 β活动大脑,轴突退化是lithium-treated减毒老鼠( 25]。从抗抑郁治疗的抗炎反应机制被发现与血红素的增强有关oxygenase-1 (HO-1) [ 26]。HO-1是一种诱导酶,可以催化血红素具有强抗氧化和抗凋亡的转换活动( 27),这是由PI3K / AKT信号以响应各种炎性细胞因子。HO-1保护对抗氧化应激的细胞毒性。HO-1感应的大脑是很重要的神经保护和神经可塑性,特征的抗抑郁机制。鸟嘌呤核苷可以保护线粒体氧化应激的PI3K / AKT / GSK3信号[ 28),通过诱导抗氧化酶HO-1 [ 29日]。褪黑激素也可以防止出血性触觉损伤通过AKT-dependent HO-1表达式在动物模型 30.]。PI3K / AKT激活/ GSK3信号不仅可以移植HO-1表达式,而且这个通路的保护作用可能与HO-1的影响。因此,一种蛋白激酶和GSK3与抗精神病药的作用有关。

PI3K通路调节代谢,细胞生长和细胞生存 31日]。PI3K的活性形式是一种癌基因,放大和突变PI3K通常发现在多种人类癌症 31日, 32]。PI3K在哺乳动物细胞形成一个家庭可以分为三类基于结构、分布和激活机制。类我pi3k分为类IA和类IB基于不同的适配器相关联。类IA pi3k受体酪氨酸激酶被激活,而类IB pi3k G-protein-coupled受体被激活。这些pi3k形成调节亚基组成的如p85和p110等催化亚基。PI3K也是被要求控制细胞迁移和血管生成。磷脂第二信使产生的pi3k提供一个通用的多个步骤在细胞内信号转导机制。

AKT是主要的下游目标pi3k的调节细胞生长和细胞迁移 33]。人类一种蛋白激酶有三个亚型:AKT1 AKT2, AKT3。PIP3 PI3K的产物,结合一种蛋白激酶,导致细胞膜AKT的招聘,并结合phosphoinositide-dependent激酶1(基因)通过pleckstrin同源性(PH)域,然后基因磷酸化激酶的激酶结构域(刺308 AKT1)。一种蛋白激酶的激活,羧基末端管理域内的磷酸化(Ser 473 AKT1) AKT的PDK2是必需的。预测AKT1蛋白的结构示意图如图 2。一旦激活,AKT移动到细胞质和细胞核,磷酸化,激活或抑制许多下游目标调节各种细胞功能(图 1)。一种蛋白激酶抑制GTPase-activating蛋白(GAP)结节性硬化症复杂活动1 (TSC1)和TSC2复杂通过磷酸化TSC2薯球蛋白的蛋白质,导致mTOR的积累和激活复杂(图 1)。mTOR的介导的磷酸化核糖体蛋白S6激酶和真核翻译起始因子4 e结合蛋白1导致翻译起始因子eIF4E的释放。GSK3也是一个丝氨酸/苏氨酸激酶,最初被确定为发挥作用在调节糖原合成胰岛素受体刺激。这个分子已被证明是参与细胞增殖、细胞程序性死亡、胚胎发生和昼夜夹带除了糖原生成的规定( 34]。

PTEN是dual-specificity磷酸酶蛋白磷酸酶活性和脂质磷酸酶活动对抗PI3K活动( 33, 35]。PTEN基因编码403个氨基酸残基位于染色体上10 q23.3。预测PTEN蛋白的结构示意图如图 2。PTEN负调节的活动PI3K / AKT信号通过磷脂酰肌醇3,4,5-triphosphate (PIP3)磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate (PIP2)。因为PTEN蛋白起着重要的作用在调节许多癌细胞的增殖和迁移,PTEN被认为是一个肿瘤抑制。PTEN也通过下调调节血管生成PI3K / AKT通路。除了抑制AKT激活,PTEN也控制小君的活性氨基端激酶(物)。PTEN基因敲除内皮细胞导致胚胎杀伤力由于内皮细胞过度增生和血管重建受损( 36]。PTEN可以通过早期growth-regulated调节转录因子1通过直接绑定到PTEN启动子。此外,过氧物酶体proliferator-activated受体 γ 、p53和激活转录因子2也可以转录上调PTEN、转化生长因子(TGF) β NF - κ B,小君负调节PTEN的表达。有趣的是,迷迭香萃取物压制文化K562白血病细胞中PTEN的表达( 37]。等微- rnas miR-21 miR-19a, mir - 214抑制PTEN通过针对3′翻译PTEN的地区,导致抑制PTEN翻译( 38]。PTEN活动也可以由转译后的监管包括磷酸化、乙酰化和氧化 37]。

已知的神经递质血清素,也可作为一个因素来促进血管生成( 39, 40]。5 -羟色胺的多数是存储在血小板和血小板聚合会导致血栓性环境中5 -羟色胺的释放。通过G-protein-coupled受体,血清素激活PI3K / AKT / mTOR / p70S6K磷酸化信号,这激活类似于在VEGF信号( 39]。这提供了洞察重叠血管生成信号通路刺激血清素在癌症的环境。因此,血清素,PI3K / AKT,低氧诱导因子- 1 α(HIF-1 α),和VEGF在调节血管生成中起着关键作用。PI3K / AKT信号也可以调节血管生成几个GSK3如NOS和下游目标 β通常,上调HIF-1 α诱导VEGF表达转录激活。GSK3抑制 β 可以移植HIF-1 α 表达和增加 β 连环蛋白的活动。缺氧诱发HIF-1 α 生产的增加其稳定性和诱导VEGF表达HIF-1-dependent的方式( 41]。PI3K / AKT可以抑制常会,内皮细胞的内源性抗血管新生的分子。AKT1基因敲除小鼠显示受损血管成熟与降低表达TSP-1 TSP-2,而reexpression TSP-1和TSP-2与野生型小鼠移植骨髓与血管生成相关( 42]。因此,常会抑制血管生成和血管内皮细胞增殖和迁移。相比之下,常会是一个重要因素对血管平滑肌细胞增殖和迁移。内皮NOS(以挪士)VEGF-triggered产后血管生成的关键。几个蛋白激酶,比如一种蛋白激酶,活化蛋白激酶(AMPK)和蛋白激酶A (PKA)被激活以挪士( 43]。其中,一种蛋白激酶已成为中央监管机构以挪士的激活等生长因子VEGF。抑制一种蛋白激酶活性会损害HDM2的磷酸化(人类同系物小鼠双分钟2),导致的不稳定HDM2 [ 44]。众所周知,AKT-dependent磷酸化HDM2导致核易位的HDM2 HDM2-mediated p53蛋白失活,紧随其后。超表达p70S6 K1的微血管内皮细胞增强了肿瘤生长和血管生成 45),而HIF-1 α 核显著抑制肿瘤生长和血管生成,表明内皮p70S6 K1通过HIF-1控制肿瘤血管生成 α 。似是而非,血管和神经发生可能分享共同的途径包括PI3K / AKT通路。

总的来说,抗抑郁药物作用于5 -羟色胺神经传递已报告GSK3 AKT激活和抑制(图 3)。一些精神药物也被证明能够调节AKT的活动/ GSK3信号。一种蛋白激酶有多样的基质包括 β2亚基的GABA受体( 46]。事实上,减少AKT激活神经元可以通过减少兴奋性增加GABA神经传递。药物毛SSRIs和抑制剂,提升5 -羟色胺突触传递GSK3抑制(图 3)。相反,药物,提高多巴胺神经传递减少GSK3因此增加的抑制磷酸化激酶活性。通过阻断多巴胺D2受体,经典抗精神病药物可以防止一种蛋白激酶的抑制多巴胺和相伴GSK3激活。非典型抗精神病药物也5 -羟色胺受体拮抗剂和GSK3可能会干扰的规定的5 -羟色胺( 47]。这种监管的一种蛋白激酶和GSK3活动也被报道在老鼠与氟哌啶醇治疗后( 48]。有趣的是,GSK3 / AKT通路因此受到不同类型的精神药物,包括抗抑郁药和锂(图 3)。激活锂PI3K本身,进而导致PI3K-dependent磷酸化和AKT激活,然后GSK3磷酸化和失活,防止神经毒性。因此,治疗LY294002或渥曼青霉素,PI3K的抑制剂,废除本构一种蛋白激酶的活性,用锂减毒的预处理,然后诱导神经元死亡。此外,glutamate-induced减少AKT活动以及相关的神经毒性和caspase-3激活凋亡通路由锂预防治疗( 48]。此外,一些蛋白质编码的基因与精神障碍相关影响的活动这一信号通路(图 3)。丙戊酸钠等心境稳定剂也被报道GSK3抑制( 49]。此外,直接抑制GSK3亚型已被证明有效果,类似于一些抗抑郁药物在动物模型的 50]。GSK3 AKT激活和抑制可能描述为基本影响一些精神药物的共同行动。

鸟嘌呤核苷增加一种蛋白激酶和GSK3 β磷酸化确认这个途径中扮演一个重要的角色在神经保护作用[ 51]。鸟苷也诱导抗氧化酶HO-1表达式。鸟嘌呤核苷的保护作用是部分由HO-1抑制剂,防止SnPP。此外,胆红素,抗氧化剂和生理HO-1的产物,是防止氧化应激。当阻塞与LY294002 AKT通路,PI3K的选择性抑制剂,鸟嘌呤核苷的神经保护作用是废除。锌原卟啉IX (ZnPP)选择性抑制剂HO-1,变弱PC12神经元细胞凋亡和氧化应激( 52]。当H₂O₂预处理提高一种蛋白激酶的磷酸化,治疗前LY294002 H₂O₂预处理模块不仅H₂O₂全身HO-1感应,还H的保护作用₂O₂预处理对细胞毒性。这样,越来越多的证据指向AKT通路修改在抑郁症中提供一个新颖的抗抑郁机制的含义。

目前,抑制剂PI3K / AKT信号如下。Pan-PI3K抑制剂,渥曼青霉素和LY294002通常用于抑制肿瘤细胞增殖。渥曼青霉素是一种真菌产品,发挥其效果的共价相互作用的守恒Lys802 p110 α 催化亚基。渥曼青霉素和LY294002 crossreact PI3K-related激酶mTOR等。一个p110 δ 特定抑制剂(IC486068)增强了肿瘤血管的破坏。第一组AKT抑制剂开发lipid-based抑制剂,包括perifosine、磷脂酰肌醇醚脂质类似物。perifosine抑制细胞膜AKT的易位。肌醇pentakisphosphate, PI3K / AKT抑制剂,还能抑制肿瘤生长和血管生成。其他几个AKT拮抗剂如醋酸9-methoxy-2-methylellipticinium indazole-pyridine - 443654, isoform-specific canthine生物碱类似物也被识别和显示抑制癌细胞的生长和诱导细胞凋亡 53]。雷帕霉素及其类似物等mTOR抑制mTOR激活绑定到FK506-binding蛋白质12 ( 54]。雷帕霉素及其类似物可以激活上游分子包括一种蛋白激酶( 55]。利用的潜在好处是很重要的治疗抑郁症和最佳治疗和/或结合这些抑制剂。

抑郁症是一种疾病的确切原因仍不明。抗抑郁药物将是有益的治疗急性神经损伤( 56)和慢性进行性神经退行性疾病( 57),抑郁症可能是小说类的神经退行性疾病。这将是有价值的确定证据的概念在动物模型则行为,政府的新因素诱发的抗抑郁效果。然而,使用动物模型为研究抑郁症有很多困难,包括缺乏一个真正的抑郁症的动物模型。会感兴趣的新疗法是否改变疾病签名基因在大脑神经元的文化或模型动物。抑郁症可能是由于损伤神经元的细胞存活率和细胞死亡信号通路( 58),表现为异常的功能和形态可塑性。增加神经元细胞死亡和减少神经发生实际上是与抑郁症有关,由抗抑郁药物预防或恢复。因此,抗抑郁药如锂可以保护神经元的功能和形态可塑性。新药与强有力的强大的神经活动应该开发治疗精神疾病,包括抑郁症。

可能参与GSK3 PI3K / AKT / / mTOR信号诱发neuromonoamine仍然未知。血管和神经发生之间,可能存在共同的途径包括GSK3 PI3K / AKT / / mTOR途径。而许多问题仍有待回答关于PI3K / AKT的角色/ GSK3 mTOR信号在精神障碍,可能是信号的抑制在特定神经元数量可以与不同的行为结果( 4, 6, 59]。更精确的细胞内机制的理解的下游PI3K / AKT / GSK3 mTOR精神疾病的变化可以提供新颖的见解的发展针对抑郁症的新治疗方法有更大的功效。