PD-1抑制剂治疗泛癌的抑制剂引起的超促进疾病

抽象的

背景.如今，PD-1 / PD-L1抑制剂被广泛用于治疗各种恶性肿瘤。然而，在少数患者的免疫疗法期间，发生了肿瘤生长的爆发。这种新的进展模式被称为超额疾病（HPD）。患者和方法.回顾性研究包括从2015年1月到2019年1月在中国解放军综合医院用PD-1抑制剂（Nivolumab或Pembrolizumab）治疗的377例各种恶性肿瘤患者。分析临床病理变量，肿瘤生长速率（TGR）和治疗结果用PD-1抑制剂治疗泛癌的患者。HPD被定义为TGR之前和免疫疗法之前的TGR差异超过50％。结果377例患者中有38例（10.08%）在使用PD-1抑制剂治疗后发生HPD。患有HPD的患者的总生存期（OS）低于未患有HPD的患者（中位OS，3.6个月（95%CI，3.0-4.2）和7.3个月（95%CI，5.9-8.7）； ）.有关HPD的因素包括2个以上的转移部位，ECOG性能 ,肝转移灶，且乳酸脱氢酶水平高于正常上限。KRAS状态与结直肠癌患者HPD显著相关。在探索性预测因子分析中，发现特征性肿瘤标志物(如大肠癌中的CEA、胰腺癌和胆管癌中的CA199)在1个月内迅速增加与HPD的发生有关。结论.HPD在各种恶性肿瘤患者中，用PD-1抑制剂治疗的各种恶性肿瘤患者开发，与一些临床病理特征和预后差有关。肿瘤标志物，尤其是Ca199，可能是HPD的早期预测因子。

1.介绍

近年来，人类免疫系统和肿瘤生长之间的相互作用是一个热门话题。PD-1 / PD-L1途径在肿瘤的免疫逃避过程中起着至关重要的作用。免疫检查点抑制剂PD-1 / PD-L1抑制剂已被应用于治疗各种恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC）[1.–3.],黑色素瘤[4.–6.，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) [7.,8.]，以及转移性肾细胞癌[9]并且已经成为一些癌症的标准治疗方法，这是非常有希望的。但是，在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，一些患者的肿瘤进展加快。这种新的进展模式被称为超进展性疾病（HPD），其发生率在4%到29%之间[10］.目前，HPD尚无统一的定义，其可能的预测生物标志物仍在探索中。但免疫治疗过程中HPD的发生导致患者总生存期(OS)明显下降，严重影响了治疗效果[11,12］.为了避免PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中的潜在风险，有必要积极探索与HPD发生相关的临床病理特征和生物标志物。本研究通过计算不同类型恶性肿瘤患者使用PD-1抑制剂(nivolumab/pembrolizumab)治疗前后的肿瘤生长动力学(tumor growth kinetics, TGK)来评估HPD的发生率，并分析其相关的临床病理特征，探讨其可能的预测因素。

2.材料和方法

2.1。耐心

回顾性研究2015年1月至2019年1月中国人民解放军总医院连续纳入PD-1抑制剂(nivolumab/pembrolizumab)治疗的各种类型IV期恶性肿瘤患者的数据。患者入选标准如下:(1)18岁以上,(2)四期患者恶性肿瘤组织学证实,(3)免疫治疗前后CT扫描,(4)收到PD-1抑制剂治疗,和(5)可衡量的目标病变判断基于RECIST v1.1(在实体肿瘤反应评估标准)。筛选后共纳入377例患者最终分析。HPD组排除假进展的患者。收集以下变量的数据，探讨PD-1抑制剂治疗恶性肿瘤患者HPD发生的关系:年龄、吸烟史、恶性肿瘤类型、手术史、PD-L1在肿瘤细胞上的表达、PD-1抑制剂治疗前的应答线、转移部位数量、药物治疗方法(单药或联合)、东部合作肿瘤组(ECOG)的表现状态、乳酸脱氢酶(LDH)水平、肝转移、和neutrophil-to-lymphocyte比率。此外，我们收集了NSCLC和结直肠癌患者的KRAS状态，但只收集了NSCLC患者的EGFR状态。

2.2。肿瘤的生长速度（TGR）和HPD的定义

CT扫描至少3个时间点分别需要：CT基线扫描之前6-8周，CT扫描在基线时（PD-1抑制剂已启动），和CT扫描之间的基线后CT扫描6-8周和至少4周.TGR被定义为每月肿瘤体积增加的百分比。TGR计算仅具有可测量靶病灶，并且基于在RECIST 1.1版本和由Ferté的和同事定义中所述的靶病灶的最长直径的总和（参见文件S1在补充资料内)[13]，未包括新的病变。将基线检查前6-8周的TGR设置为TGR^精准医疗，同样，基线至基线后6-8周的TGR设为TGR^邮递，TGR的差异被定义为 .在使用PD-1抑制剂治疗6至8周后，对反应被评估为进展性疾病(PD)的患者的靶病灶进行重新评估;计算肿瘤体积变异。HPD定义为TGR之间的差异^邮递和tgr.^精准医疗超过50％（ ）.

2.3。统计分析

或者Fisher的精确检验用于分类变量。采用受试者工作特征(ROC)曲线确定肿瘤标志物增加百分比的临界值。OS曲线采用Kaplan-Meier法绘制，并与log-rank检验进行比较。所有测试都是双尾测试;的值被认为具有统计学意义小于0.05。使用SPSS 23进行统计分析。

3.结果

3.1.患者特征

2015年1月至2019年1月，解放军总医院共纳入698例接受PD-1抑制剂(nivolumab/pembrolizumab)治疗的患者。根据纳入和排除标准，筛选后共纳入377例患者最终特征分析(表)1.)。大多数患者年龄小于60岁（57.6%），且表现相对较好（ECOG 0或1:95.5%）。在本研究中，肺癌患者（总计35.3%）在所有类型的恶性肿瘤中所占比例最大。大多数患者（377例中327例）进行PD-L1免疫组化，约三分之二为阳性（205/327，62.7%）。

根据RECIST 1.1评估，125名（33.2%）患者在免疫治疗后的最佳反应是PD，38名患者（10.1%）出现HPD（图1.和2.）在我们排除了假冒症的患者之后。

3.2.与HPD相关的临床病理因素

PD-1抑制剂治疗后，HPD在转移部位越多的患者中出现频率越高( ），肝转移( ）， ( ），乳酸脱氢酶水平高于正常值( )免疫疗法。此外，观察到PD患者( )或某种类型的肿瘤（例如，食管癌，结肠直肠癌和胰腺癌）（ )（表1.和2.)和KRAS突变的大肠癌患者( )(表3.)在随后的免疫治疗后更有可能出现HDP。

３．３．HPD与肿瘤标志物增加的关系

我们发现PD-1抑制剂治疗后，肿瘤标志物的增加可能对HPD的发展具有指示作用。本研究将PD-1抑制剂治疗不同类型肿瘤后血清特征性肿瘤标志物(结肠癌中CEA、肝癌中AFP、前列腺癌中PSA)的水平变化与RECIST标准和HPD标准评价结果进行比较。下面的图表和表格中只列出了具有统计学意义的癌症类型(图3.和表4.和5.）.根据ROC曲线( ），下曲线（AUC）的面积为0.856肺鳞状细胞癌，0.824为肺腺癌，0.938结肠直肠癌，0.857胰腺癌，和0.958胆管癌。放射线评估之前，如果血清肿瘤标记物CYFRA211 / NSE / SCC增加12％肺鳞状细胞癌，CEA / CA125增长29％肺腺癌，CA125 / CA724 / CA199 / CEA增加了49％，大肠癌，CA199增加了167％用于胰腺癌，和CA199相应地增加了126％胆管癌每月从基线时，患者的HPD的可能性被认为是高的。在这一点上，一个最大的约登指数提供（表4.）.此外，胰腺癌患者肿瘤标志物CA199的临界值最高，达到167%，可能是HPD的最指示性指标。因此，对胰腺癌患者的阳性预测值和阴性预测值分别进行统计，分别为85.7%和94.4%(表1)5.）.

3．4．生存数据

根据HPD患者和无HPD的PD患者的生存分析，HPD患者的OS显著较低（中位OS，3.6个月（95%CI，3.0-4.2个月），而7.3个月（95%CI，5.9-8.7个月）； )（图4.）.

3．5．HPD与治疗模式的关系

并以PD-1抑制剂单药治疗、双免疫治疗(PD-1抑制剂+ CTLA-4抑制剂)、联合治疗(PD-1抑制剂+化疗/靶向治疗)患者的资料分析HPD发生率的差异，分别为12.9%、25.0%、8.0%。但HPD发生率的差异无统计学意义( )(表6.）.

4。讨论

据我们所知，关于免疫治疗诱导HPD的研究大多集中在单核细胞癌上。此前，champion等对泛癌免疫治疗引起的HPD进行了研究[14]我们的研究是为数不多的泛癌研究之一。本研究包括多种恶性肿瘤，HPD发生率为10.1%（38/377）在先前关于肺癌免疫治疗的研究中，据报道，由于Ferrara等人对PD-1/PD-L1抑制剂的治疗，13.8%的患者出现HPD[11]， Kim等人则报道火奴鲁鲁pd的发病率约为19% [15]此外，在另一项对34例复发和/或转移性头颈鳞状细胞癌患者的研究中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗后HPD的发生率为29%[16，是目前已知的最高发病率。这种发病率的差异可能与肿瘤类型或其对HPD的不同定义有关。到目前为止，关于HPD的研究并不多，所以很多类型的肿瘤在免疫治疗后HPD的发生率很大程度上是未知的。

本研究中肺癌患者所占比例最大，HPD发病率为10.53%，与之前的一些相关报道比较接近[11,17］.此外，我们发现HPD的发生率因癌症类型而异，具有统计学意义。HPD发生率较高的肿瘤为胰腺癌(28.0%)、结直肠癌(22.7%)和食管癌(20.0%)。我们的大部分统计数据是基于肿瘤内科接受PD-1抑制剂治疗的患者。火奴鲁鲁警局的确切定义目前尚无定论。champion等人根据RECIST 1.1定义首次评估为进展，实验期间TGR是参考期[14]的两倍以上。

Ferrara等人。相信基于疾病进展的第一次评估，HPD被定义为δ.TGR(免疫治疗期间的TGR减去治疗前的TGR)每月超过50% [11］.Sasaki等将HPD描述为使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗时单位时间内靶病灶最大直径之和与治疗前TGK相比的变化;TGK增加了至少两倍[18］.类似于HPD的研究中使用的定义费拉拉et al .,在我们的研究中,TGR也计算基于目标单位时间内病变的体积变化来推断是否HPD发生在病人,因为我们认为评估肿瘤变化基于肿瘤体积比基于肿瘤直径更严格。例如，在免疫治疗前，肿瘤体积每月增加50%，只有在免疫治疗期间肿瘤每月至少增加100%时，才被评估为HPD。然而，由于在规定的时间内至少需要连续3次CT扫描，许多不满足这一要求的患者被排除在外，导致对HPD发生率的低估。

先前的研究报道HPD可导致患者OS的降低[11,15］.在这项研究中，人们还发现，HPD发生与PD-1抑制剂治疗与OS差是显著相关的患者，所以重要的是要找到预测生物标志物。它可能具有对于HPD的发生的预测值，如果不同类型的肿瘤的主要肿瘤标志物（如CA199常用于胰腺癌和胆管癌和CEA在大肠癌中常用的使用）后1个月内超过一定水平增加免疫治疗（前放射性评估）。在表4.和5.在本研究中，只列出了有统计学意义的癌症，其他癌症没有统计意义，这可能是由于数据不足造成的。如果用特征肿瘤标志物的变化来预测HPD在不同的癌症类型中，其截断值有很大的不同。对于肺鳞癌，切点值仅为12%，而对于胰腺癌，切点值高达167%。认为可能肿瘤标志物对预测HPD在肺鳞癌中的发生并不敏感。通过对阳性预测值和阴性预测值的统计分析发现，CA199对胰腺癌患者HPD的发生具有非常重要的预测作用。这意味着在临床实践中，如果PD-1抑制剂治疗的患者的肿瘤生物标志物在短期内显著增加，则需要更加谨慎地继续后续治疗。必要时可提前进行影像学评估，并结合患者临床症状进行评估。

最近的研究表明，衍生中性粒细胞/淋巴细胞比率与HPD相关，是OS的独立预测因子[19］.但它不是在我们的分析中发现。这可能是由于量不足的数据和患者的数量少与HPD。我们的研究发现，HPD在随后的免疫发病率为谁曾在以前的治疗比较好的疗效的患者相对较低。免疫治疗之前，对线路的反应是PD，转移部位的数量为2个以上时，ECOG评分为大于2，和LDH水平比正常上限或肝转移更高;这些提及的因素为指标反映的患者和肿瘤负荷的整体状态，并用PD-1抑制剂的后续处理后与HPD的发生;因此，HPD可能更容易在患者的免疫大不如前基线状况发生，其中一些调查结果是与先前的研究报告一致[11,15］.此外，有报道称kras驱动的肺癌常使STK11/LKB1失活，且对免疫治疗反应不良[20.］.最近的研究表明，STK11和KRAS突变的同时发生可用作HPD预测的潜在生物标志物[17].在本研究中，仅收集NSCLC患者的KRAS状态（见表1）S1在补充资料中)和结直肠癌中，结直肠癌患者的差异有统计学意义。KRAS突变患者在接受PD-1抑制剂治疗后更有可能发生HPD。然而，由于大肠癌患者数量较少，这一结果有一定的局限性。未来的样本量还需要进一步扩大。另外，我们在非小细胞肺癌患者中并没有得出这个结论，这可能与我们基因检测的一些缺失数据有关。

统计分析后发现,HPD PD-1抑制剂单药治疗患者的发病率,dual-immunotherapy,和免疫疗法结合其他治疗(化疗、靶向治疗)132(17),12.9%(2 8)25.0%,和8.0%的237年(19),分别,但无统计学差异。这意味着无论是单药治疗还是包括PD-1抑制剂在内的联合治疗都存在HPD的可能性。但是，双免疫治疗是否会加重HPD的发病，是否会受到额外化疗的阻碍，目前还不能确定，需要在未来的研究中解决。

我们的研究有一些局限性，主要是因为它是单一机构的回顾性研究，样本量有限。对所有患者获得遗传测试结果是不可能的。由于在临床实践中未经定期评估，因此缺少大量相关数据，因此我们无法准确描述基因突变和HPD之间的相互作用。在我们的筛查条件下，至少需要三次连续的CT扫描，所以许多患者被排除在外。此外，我们仅关注靶病变的变化，并没有评估Nontarget病变（如胸腔积液和腹水），导致HPD发病率不准确。最后，虽然本研究中有大量样本，但由于回顾性研究的性质，探讨了HPD深度的机制是不可能的。目前据信，用PD-1 / Pd-L1抑制剂治疗后HPD的机制可能与Treg细胞量，T细胞的耗尽，受影响的免疫抑制细胞子集的偏振，触发器有关。不受控制的炎症，并激活原偶联信号通路/基因突变等[12］.此外，MDM2家庭扩增或EGFR像差与HPD的发生的关系也仍有进一步研究[21］.在未来，可以进行肿瘤组织或血液的动态监测和评估，在用PD-1抑制剂处理之前和期间的血液组织或血液。这种类型的前瞻性研究将有助于确定生物标志物和HPD的发生机制。

5.结论

这项研究表明，HPD可能导致严重的不良预后，并对OS产生负面影响。在接受免疫治疗的患者中，不同类型肿瘤的HPD发生率不同，并且与某些临床病理和分子特征有关。此外，结果表明，监测PD-1阻断期间肿瘤标志物的变化对预测HPD具有临床意义。然而，还需要进一步的研究来阐明HPD及其生物标志物的分子机制。

数据可用性

(1)数据为临床统计资料。(2)支持本研究结果的(临床统计)数据可根据要求从通讯作者处获得。(3)以上数据为我们下一步研究的铺垫，如需查阅，请向陈世云(chenshiyungl@163.com.）或年松钱（kyotomed@foxmail.com）.

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

补充材料

补充1.文件S1：肿瘤生长率的计算方法。补充2.表S1：接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的遗传状态与HPD之间的关联。(补充材料)

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