DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi 10.1155 / 2021/6639366 6639366 研究文章 Hyperprogressive PD-1抑制剂治疗Pan-Cancer造成的疾病 https://orcid.org/0000 - 0002 - 7976 - 9335 程ydF4y2Ba Shiyun 1 2 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9622 - 1198 郭台铭 喵喵 2 https://orcid.org/0000 - 0001 - 7966 - 0359 杨ydF4y2Ba 欢 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1951 - 0943 风扇 Mengjiao 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1039 - 7828 锅 个 1 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2608 - 2705 风扇 Runjia 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 3297 - 4294 钱 Niansong 2 3 4 https://orcid.org/0000 - 0001 - 6567 - 2594 戴 广海 2 达利山德罗 Miriana 1 中国人民解放军的医学院 北京100853年 中国 301 hospital.com.cn 2 肿瘤学系 中国人民解放军总医院 北京100853年 中国 301 hospital.com.cn 3 第二临床医学院 南方医科大学 广州 510220年广东省 中国 fimmu.com 4 海南医学中心 中国人民解放军总医院 三亚572000 中国 301 hospital.com.cn 2021年 22 6 2021年 2021年 30. 11 2020年 2 6 2021年 22 6 2021年 2021年 版权©2021 Shiyun陈等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。如今,PD-1 / PD-L1抑制剂被广泛用于治疗各种恶性肿瘤。然而,在一些患者的免疫治疗,肿瘤生长的冲突发生。这种新模式的发展称为hyperprogressive疾病(HPD)。 患者和方法。回顾性研究包括377例各种恶性肿瘤治疗PD-1抑制剂(nivolumab或pembrolizumab)在中国人民解放军总医院从2015年1月到2019年1月。临床病理的变量,肿瘤生长速度(TGR)和治疗结果分析患者pan-cancer PD-1抑制剂治疗。HPD被定义为TGR的差异之前和期间免疫治疗超过50%。 结果。377年38例(10.08%),HPD PD-1抑制剂治疗后发生。HPD较低的患者总生存期(OS)比那些没有HPD(操作系统,中位数3.6个月(95% CI, 3.0 - -4.2)和7.3个月(95% CI, 5.9 - -8.7); P < 0.01 )。保护局有关的因素包括超过2转移性网站,ECOG性能 状态 ≥ 2 、肝转移和乳酸脱氢酶水平超过正常上限。喀斯特地位明显与HPD在大肠癌患者。在探索性因素分析,特征的快速增加肿瘤标志物(如在大肠癌CEA、CA199在胰腺癌、胆管癌)在一个月内被发现与HPD的发生有关。 结论。HPD开发不同的利率在各种恶性肿瘤患者PD-1抑制剂和相关的临床病理特征和预后不良。肿瘤标志物,尤其是CA199,可能担任HPD的早期预测因素。

 1。介绍

人类免疫系统之间的相互作用和肿瘤增长近年来一直是一个热门话题。PD-1 / PD-L1通路起着至关重要的作用在肿瘤免疫逃避的过程。免疫抑制剂,检查站PD-1 / PD-L1抑制剂,已应用于治疗各种恶性肿瘤包括非小细胞肺癌(NSCLC) ( 1- - - - - - 3],黑色素瘤[ 4- - - - - - 6),头颈鳞状细胞癌(HNSCC) [ 7, 8),和转移性肾细胞癌 9),已成为标准治疗某些癌症,这是很有前途的。然而,一些患者治疗后肿瘤恶化加快PD-1 / PD-L1抑制剂。这种新模式的发展称为hyperprogressive疾病(HPD)和利率从4%到29%不等 10]。目前,没有统一的HPD的定义,及其可能的预测生物标志物仍在探索。然而,HPD在免疫疗法的出现引起显著降低病人的总生存期(OS),严重影响了治疗效果( 11, 12]。为了避免在治疗的潜在风险PD-1 / PD-L1抑制剂,有必要积极探索相关的临床病理特征和生物标志物HPD的发生。在这项研究中,HPD被计算评估肿瘤的发病率增长动力学(TGK)治疗之前和期间PD-1抑制剂(nivolumab / pembrolizumab)在不同类型的恶性肿瘤患者,及其相关临床病理的特点进行了分析探索其可能的预测因素。

 2。材料和方法 2.1。病人

连续的数据符合条件的各类四期恶性肿瘤患者接受PD-1抑制剂(nivolumab / pembrolizumab)从2015年1月至2019年1月中国人民解放军总医院的回顾性研究。患者入选标准如下:(1)18岁以上,(2)四期患者恶性肿瘤组织学证实,(3)免疫治疗前后CT扫描,(4)收到PD-1抑制剂治疗,和(5)可衡量的目标病变判断基于RECIST v1.1(在实体肿瘤反应评估标准)。共有377名患者后被包含在最终的分析筛选。HPD组中的pseudoprogression患者被排除在外。收集以下数据变量,研究它们之间的关系和发生HPD对恶性肿瘤患者接受PD-1抑制剂:年龄、吸烟史、恶性肿瘤类型、手术史,PD-L1表达于肿瘤细胞,对线PD-1抑制剂治疗之前,转移的站点数量,药物(单方或组合)的方法,东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态,乳酸脱氢酶(LDH)水平,肝转移,neutrophil-to-lymphocyte比率。此外,在与非小细胞肺癌患者的KRAS地位收集和结肠直肠癌,但表皮生长因子受体状态收集只在非小细胞肺癌患者。

 2.2。肿瘤生长速度的定义(TGR)和HPD

需要至少3次CT扫描点:CT扫描基线前6 - 8周,CT扫描在基线(当PD-1抑制剂开始),6 - 8周后基线和CT扫描和CT扫描之间至少4周。TGR被定义为每月增加肿瘤体积百分比。TGR计算只与病变可衡量的目标,根据目标病灶的最长直径之和RECIST 1.1版本中描述和定义Ferte和同事(见文档 S1在补充材料) 13),新病变不包括在内。TGR从基线之前的6 - 8周基线将TGR精准医疗同样,TGR从基线到基线将TGR后6 - 8周帖子,TGR被定义为差 TG R D = TG R 帖子 − TG R 精准医疗 。目标病变病人的反应是评估进步疾病(PD) 6 - 8周PD-1抑制剂治疗后评估;肿瘤体积变化进行了计算。HPD被定义为TGR的区别帖子和TGR精准医疗50%以上( TG R D ≥ 50 % )。

 2.3。统计分析

χ 2 或者确切概率法是用于分类变量。肿瘤标志物的截止值的增加百分比测定与接受者操作特征(ROC)曲线。操作系统曲线描述了kaplan meier方法并与生存率较。所有测试都是双尾;它被认为是具有统计学意义的价值 P 是小于0.05。使用SPSS统计分析进行版本23。

 3所示。结果 3.1。病人的特点

共有698名患者的治疗PD-1抑制剂(nivolumab / pembrolizumab)从2015年1月至2019年1月中国人民解放军总医院包含在最初的数据库。按照纳入和排除标准,共有377名患者筛选后被包含在最终的特征分析(表 1)。大多数患者年龄小于60岁(57.6%)和相对良好的性能状态(ECOG 0或1:95.5%)。在这项研究中,肺癌患者(共35.3%)占最大的比例在所有类型的恶性肿瘤。大多数患者(327 377)PD-L1进行免疫组织化学和三分之二是积极的(205/327,62.7%)。

联系临床分类变量和HPD immunotherapy-treated患者(n, %)。

变量 Non-HPD ( n = 339年 ) HPD ( n = 38 ) P
年龄(y) 0.696
≥60 145 (42.8) 15 (39.5)
< 60 194 (57.2) 23日(60.5)
吸烟史 0.091
Ever-smoker 138 (40.9) 21日(55.3)
Never-smoker 199 (59.1) 17 (44.7)
失踪 2 0
吸烟暴露(久) 0.737
> 30 89 (26.4) 11 (28.9)
≤30 248 (73.6) 27日(71.1)
失踪 2
手术史 0.800
是的 159 (46.9) 17 (44.7)
没有 180 (53.1) 21日(55.3)
PD-L1积极性 0.173
积极的 185 (64.0) 20 (52.6)
负 104 (36.0) 18 (47.4)
失踪 50 0
响应之前行免疫治疗 0.034
公关 9 (2.6) 0 (0.0)
SD 125 (36.9) 7 (18.4)
PD 205 (60.5) 31 (81.6)
数量的转移性网站 0.000
0 - 1 227 (67.0) 14 (36.8)
≥2 112 (33.0) 24 (63.2)
ECOG性能状态 0.007
≥2 12 (3.5) 5 (13.2)
0 - 1 327 (96.5) 33 (86.8)
Neutrophil-to-lymphocyte比率 0.726
> 3 124 (36.6) 15 (39.5)
≤3 215 (63.4) 23日(60.5)
乳酸脱氢酶水平 0.028
≤上限的正常 222 (65.5) 18 (47.4)
>正常上限 117 (34.5) 20 (52.6)
肝转移 0.000
现在 97 (28.6) 24 (63.2)
缺席 242 (71.4) 14 (36.8)

HPD: hyperprogressive疾病;PD-L1:细胞程序性死亡配体1;公关:局部反应;SD:稳定的疾病;帕金森病:进步的疾病;ECOG:东部合作的肿瘤组织。

根据RECIST 1.1评价,125名(33.2%)患者的最佳反应免疫治疗PD后,和HPD观察38例(10.1%)(数据 1和 2我们排除pseudoprogression患者后)。

计算机断层扫描基线(a)之前,在基线大约6 - 8周后(b),在PD-1和程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂治疗6 - 8周后(c)在一个男人在他40多岁与四期(纵隔淋巴结,右肾上腺和肝脏转移)治疗非小细胞肺癌和anti-PD-1 anti-PD-L1疗法在第六行。2政府后,有明显的肝损伤进展的证据。箭头显示肝脏病变之前和期间anti-PD-1 + anti-PD-L1治疗。计算机断层扫描基线(d)之前,在基线大约6 - 8周后(e),在编程死亡1 (PD-1)抑制剂治疗6 - 8周后(f)在一个女人在她的70年代中期四期(肺门和纵隔淋巴结和空肠转移)表皮生长因子受体L858R错义突变和TP53突变肺腺癌治疗anti-PD-1疗法在第三行。2政府后,有明显的肺进展的证据。箭头显示肺部病变之前和期间anti-PD-1治疗。

蓝色斑点显示339 nonhyperprogressing疾病患者(non-HPD)。红点显示38 hyperprogressive疾病患者(HPD)在PD-1抑制剂治疗。

 3.2。临床病理的HPD的相关因素

与PD-1抑制剂治疗后,HPD被更频繁地观察患者更多的转移性网站( P < 0.01 )、肝转移( P < 0.01 ), ECOG 分数 ≥ 2 ( P < 0.01 ),和LDH水平高于正常( P = 0.028 免疫疗法之前)。此外,它是发现PD患者( P = 0.034 )或某些类型的肿瘤(如食道癌、结直肠癌和胰腺癌)( P < 0.01 )(表 1和 2)和结肠直肠癌患者有KRAS突变( P = 0.039 )(表 3)更有可能有黄芪丹参滴丸后后续的免疫疗法。

肿瘤类型和HPD Immunotherapy-treated患者之间的联系。

肿瘤类型 Non-HPD ( n = 339年 ) HPD ( n = 38 ) HPD的发病率 P
肺癌 119年 14 10.53%
胰腺癌 18 7 28.00%
食道癌 8 2 20.00%
结肠直肠癌 17 5 22.73%
胆管癌 19 3 13.64%
肝癌 15 2 11.76% < 0.01
淋巴瘤 25 1 3.85%
壶腹癌 5 1 16.67%
宫颈癌 6 1 14.29%
胃癌 31日 2 6.06%
其他 76年 0 0.00%

HPD: hyperprogressive疾病。

喀斯特状态之间的联系和HPD对结直肠癌患者接受免疫疗法( n ,%)。

结肠直肠癌 Non-HPD ( n = 17 ) HPD ( n = 5 ) P
KRAS突变 0.039
突变的类型 4 (23.5) 4 (80.0)
野生型 13 (76.5) 1 (20.0)

HPD: hyperprogressive疾病。

 3.3。HPD和增加的肿瘤标记之间的联系

发现与PD-1抑制剂治疗后,肿瘤标记物的增加可能会有指示性影响HPD的发展。血清水平的变化特征的肿瘤标记(如结肠癌的东航,法新社在肝癌、前列腺癌和PSA)各种类型的肿瘤与PD-1抑制剂治疗后的评价结果比较RECIST标准和HPD标准在本研究中。只有统计学意义的癌症类型中列出下面的图和表(图 3和表 4和 5)。根据中华民国曲线( P < 0.05 ),曲线下面积(AUC)肺鳞状细胞癌是0.856,0.824为肺腺癌,大肠癌0.938,0.857为胰腺癌,0.958,胆管癌。放射学评估之前,如果血清肿瘤标志物CYFRA211 /研究/ SCC增加了12%肺鳞状细胞癌,肺腺癌CEA、CA125增加了29%,CA125 / CA724 CA199、CEA为结直肠癌增加了49%,CA199胰腺癌增加了167%,和CA199每月相应增加126%对胆管癌的基线,HPD病人的可能性被认为是高。在这一点上,一个最大Youden指数(表提供 4)。此外,胰腺癌患者的截止值最高的肿瘤标记(CA199),达到167%,这可能是最的HPD的说明。因此,阳性预测值和阴性预测值的胰腺癌患者单独计算,分别是85.7%和94.4%(表 5)。

接受者操作特征(ROC)曲线主要肿瘤标记物的各种类型的肿瘤((a)肺鳞癌、肺腺癌(b), (c)结直肠癌、胰腺癌(d),和(e)胆管癌)的评价结果与反应评估标准在实体瘤(RECIST)标准和HPD标准在本研究中确定的截止值HPD的发生。

HPD根据ROC曲线。

肿瘤类型 特征的肿瘤标志物 截止值 灵敏度 特异性 P 价值
肺鳞状细胞癌 CYFRA211 /研究/鳞状细胞癌 12% 100.0% 78.8% 0.022
肺腺癌 CEA、CA125 29% 87.5% 65.2% < 0.01
结肠直肠癌 CA125 / CA724 / CA199、CEA 49% 100.0% 93.7% < 0.01
胰腺癌 CA199 167% 85.7% 94.1% < 0.01
胆管癌 CA199 126% 100.0% 91.7% 0.034

HPD: hyperprogressive疾病;中华民国:接收机操作特点。

阳性预测值和阴性预测值HPD胰腺癌患者的免疫治疗根据CA199检测时截止值为167%。

评价参数 CA19-9
灵敏度 85.7%
特异性 94.1%
阳性预测值 6/7 (85.7%)
消极的预测价值 17/18 (94.4%)

HPD: hyperprogressive疾病。

 3.4。生存数据

基于患者的生存分析HPD和PD患者没有HPD (HPD明显降低患者的操作系统(OS,中位数3.6个月(95% CI, 3.0 - -4.2个月)和7.3个月(95% CI, 5.9 - -8.7个月); P < 0.01 )(图 4)。

总体生存HPD相比进步疾病(PD)没有hyperprogression患者的免疫治疗。

 3.5。HPD和治疗模式之间的联系

此外,患者的数据PD-1抑制剂单一疗法,dual-immunotherapy (PD-1抑制剂+ CTLA-4抑制剂)和联合治疗(PD-1抑制剂+化疗或靶向治疗)被用来分析HPD发生率的差异,12.9%,25.0%,和8.0%,分别。但HPD发生率的差异无统计学意义( P = 0.12 )(表 6)。

HPD和单个或组合免疫疗法之间的联系。

单一疗法或组合 (总 N = 377年 ) Non-HPD ( N = 339年 ) HPD ( N = 38 ) P 价值
单药治疗 132年 115年 17 0.121
Dual-immunotherapy 8 6 2
结合化疗和靶向治疗 237年 218年 19

HPD: hyperprogressive疾病。

 4所示。讨论

据我们所知,大多数的研究HPD引起免疫疗法只专注于monocarcinoma。此前,Champiat等人研究了对pan-cancer (HPD引起的免疫疗法 14),我们的研究是pan-cancer为数不多的研究。本研究包括多种类型的恶性肿瘤,HPD发生在10.1%(38/377)的患者PD-1抑制剂。在先前的研究关于肺癌的免疫治疗,据报道,HPD发生在13.8%的患者由于治疗PD-1 / PD-L1抑制剂费拉拉et al。 11),而金等人报道的发病率HPD大约19% ( 15]。此外,在另一项研究的34个病人复发和/或转移头颈部鳞状细胞癌的发病率HPD PD-1 / PD-L1抑制剂治疗后29% 16),这是目前已知的报道最多。这种发病率的差异可能是由于肿瘤类型或HPD的不同定义。直到现在,HPD的研究并不多,因此HPD在免疫疗法对于许多类型的肿瘤发病率在很大程度上是未知的。

在这项研究中,患者中所占比例最大的是肺癌患者,HPD的发病率为10.53%,接近一些先前的相关报道( 11, 17]。此外,它发现的发病率HPD根据癌症的类型多样,具有统计学意义。肿瘤与HPD是胰腺癌的发病率相对较高(28.0%),结肠直肠癌(22.7%),和食道癌(20.0%)。我们大部分的统计数据是基于肿瘤病人在医疗部门对待PD-1抑制剂。目前HPD的确切定义是不确定的。Champiat等人第一次评估评估定义为发展根据RECIST 1.1,实验期间和TGR超过两倍参考时间[14]。

费拉拉等人认为,基于第一个评估疾病进展,HPD被定义为 ΔTGR(免疫疗法治疗前- TGR期间TGR)每月超过50% ( 11]。和佐佐木等人描述了HPD的改变目标的最大直径的和单位时间内病变治疗期间PD-1 / PD-L1抑制剂,与之前TGK治疗;TGK增加至少两个( 18]。类似于HPD的研究中使用的定义费拉拉et al .,在我们的研究中,TGR也计算基于目标单位时间内病变的体积变化来推断是否HPD发生在病人,因为我们认为评估肿瘤变化基于肿瘤体积比基于肿瘤直径更严格。例如,对于肿瘤体积增加每月50%的免疫疗法之前,它被评为HPD,只有当肿瘤免疫治疗期间每月增加至少100%。然而,由于连续至少3 CT扫描被要求在指定的时间内,许多病人没有达到这个要求被排除在外,导致低估了HPD的发病率。

以前的研究报道,HPD可能导致减少病人的操作系统( 11, 15]。在这项研究中,也发现HPD PD-1抑制剂患者发生在低下显著相关,操作系统,所以它是重要的预测生物标志物。它可能发生的预测价值HPD,如果各种类型的肿瘤的主要肿瘤生物标记物(如CA199常用于胰腺癌、胆管癌和CEA通常用于结直肠癌)增加超过一定水平后1月内免疫疗法(放射学评估之前)。在表中 4和 5本研究,只列出的癌症有统计学意义,而其他癌症并不显著,这可能是由于数据不足造成的。如果使用肿瘤标记特征的变化来预测HPD在每个癌症类型,他们的截止值大大不同。肺鳞状细胞癌,截止值仅为12%,而对于胰腺癌,截止值高达167%。认为也许肿瘤标记不是那么敏感预测HPD在肺鳞状细胞癌的发生。统计分析后的阳性预测值和阴性预测值,发现CA199非常重要的预测的影响HPD胰腺癌患者的发生。这意味着在临床实践中,如果患者的肿瘤生物标志物PD-1抑制剂在短期内显著增加,有必要继续后续的治疗更谨慎。如果有必要,放射学评估可以提前执行,结合病人的临床症状对局势进行评估。

最近的研究表明,派生neutrophil-to-lymphocyte比率与HPD,是操作系统的独立预测指标 19]。但它不是在我们的分析中找到。这可能是由于数据量不足和HPD患者数量越少。我们的研究发现,HPD在随后的免疫疗法的发病率相对较低的患者相对良好的疗效在前面的治疗。免疫疗法之前,应对线是PD,转移性网站的数量超过2,ECOG性能状态是大于2,和LDH水平高于正常上限或肝转移;这些提到的因素指标,反映病人的整体状态和肿瘤相关的负担和HPD后续治疗后的发生与PD-1抑制剂;因此,HPD可能更可能发生在患者严重免疫治疗前基线状态,其中一些结果与先前的研究报告( 11, 15]。此外,有报道称KRAS-driven肺癌通常灭活STK11 / LKB1和对免疫治疗反应差 20.]。最近的研究表明,同时发生STK11和KRAS突变可以作为一个潜在的生物标志物对HPD预测( 17]。在这项研究中,收集喀斯特地位只有在非小细胞肺癌患者(见表 S1在补充材料)和结肠直肠癌,统计学意义在结直肠癌患者被发现。这是更容易开发HPD在治疗后患者的KRAS突变PD-1抑制剂。然而,由于小数量的结直肠癌患者,这个结果有一定的局限性。在未来,需要进一步扩大样本量。此外,我们没有得出这个结论在非小细胞肺癌患者,这可能与我们的基因测试的一些缺失的数据。

统计分析后发现,HPD PD-1抑制剂单药治疗患者的发病率,dual-immunotherapy,和免疫疗法结合其他治疗(化疗、靶向治疗)132(17),12.9%(2 8)25.0%,和8.0%的237年(19),分别,但无统计学差异。这意味着,HPD存在的可能性在单药治疗和联合治疗包括PD-1抑制剂。然而,问题是否dual-immunotherapy HPD将加剧的发生率,阻碍其他化疗暂时不能确定,需要在将来的研究中得到解决。

我们的研究有一定的局限性,主要是因为它是一个回顾性研究在单一机构有限的样本大小。是不可能获得所有病人基因检测的结果。因为它不是常规评估在临床实践中,大量的相关数据不见了,所以我们不能准确地描述一个遗传突变之间的交互和HPD。至少连续三次CT扫描在指定的时间内被要求在我们的筛选条件,所以很多患者被排除在外。此外,我们只专注于目标病灶的变化,没有评估不属预定目标的病变(胸腔积液和腹水等),导致不准确的估计HPD的发病率。最后,尽管有大量的样本在这项研究中,由于回顾性研究的性质,是不可能探索HPD深入的机理。目前认为HPD在治疗后的机制与PD-1 / PD-L1抑制剂可能与Treg细胞的数量的增加,T细胞的疲惫,影响免疫抑制细胞的极化子集,触发器的控制炎症,和protooncogene信号通路的激活/基因突变等。 12]。此外,MDM2家庭放大或EGFR畸变之间的关系和发生HPD也还有待进一步的研究 21]。在未来,动态监测和评价肿瘤组织或血液治疗之前和期间PD-1抑制剂可以执行。这种类型的前瞻性研究将有助于确定生物标志物和HPD的发生机制。

 5。结论

这项研究表明,HPD可能导致严重的不良预后与对系统产生负面影响。在免疫治疗的患者中,发病率HPD对各种不同类型的肿瘤,这是与特定的临床病理和分子特征有关。此外,结果表明,监测肿瘤标志物的变化在PD-1封锁在预测HPD的临床意义。然而,还需要进一步的研究来阐明HPD及其生物标志物的分子机制。

 数据可用性

(1)数据是临床统计数据。(2)(临床统计)数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。(3)上述数据是我们的下一个研究的铺垫,所以请求访问这些数据应该Shiyun陈( chenshiyungl@163.com)或Niansong钱( kyotomed@foxmail.com)。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 补充材料

补充1。文档S1:肿瘤生长速率的计算方法。补充2。表S1:遗传状态之间的联系和HPD对非小细胞肺癌患者接受免疫疗法。

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