ACE2和Apelin-13:在充血性心力衰竭中具有预后价值的生物标志物

摘要

心力衰竭的进展是几个致病过程相互作用的结果，这些过程包括肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的生物标志物的激活，其反调节机制，交感神经系统和炎症，以及氧化应激。本研究旨在确定生物标志物在心力衰竭患者进化中的预后作用。这些生物标志物是心力衰竭进展中不同致病途径的代表，以及它们与心脏重塑之间可能的相互关系。方法．这是一项对53例低射血分数心力衰竭住院患者的进行性观察研究，随访12个月。心力衰竭的病因为缺血性心脏病和扩张性心肌病。患者在入院时、6个月和12个月时通过心电图(超声心动图)进行临床和生物化学评估。本研究纳入的生物标志物有血管紧张素转换酶2 (ACE2)、apelin-13、NT-proBNP(参与RAAS反调节的生物标志物)、白介素17 (IL-17)、hsCRP(炎症生物标志物)和尿8-iso-PGF2α（氧化应激生物标记物）。如果患者在住院期间出现并发症、因失代偿性心力衰竭再次入院或死亡，则认为这种进展是不利的。结果.研究组有14名患者（24.52%）出现不利的临床进展。住院期间与患者进展相关的生物标志物为ACE2、apelin-13、NT-proBNP和hsCRP。多元逻辑回归分析确定ACE2和apelin-13是研究期间患者不利进展的独立预测性生物标志物期间。ACE2值高于4000.75 pg/mL，且apelin-13的浓度小于402.5 pg/mL与不良进展（不良临床结果）相关。结论．血清ACE2和apelin-13值与射血分数降低心衰患者的不利发展相关。

1.介绍

在心力衰竭患者中，充血是引起器质性功能障碍的主要临床表现和病理生理机制[1］.

治疗性减少充血可改善器官功能，改善患者预后[1］.

血液和尿液生物标志物与充血性心力衰竭中受影响器官的功能损害密切相关，其识别对于更好地分层患者预后和开发新的治疗方法非常重要[2，3.］.

肾素血管紧张素醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system, RAAS)是心力衰竭发生发展的重要病理生理机制。RAAS与心衰患者的交感系统一起被激活，作为一种代偿机制来减少心输出量。它通过水和盐潴留，周围血管收缩，增加心脏收缩力和心肌肥厚来维持心输出量[4］.

然而，RAAS也决定心力衰竭的进展，导致舒张和收缩功能障碍，并进展到最后阶段，即充血性心力衰竭。这是心脏重塑的结果，包括继发于心肌肥厚和心肌纤维化过程的心肌硬度增加。RAAS激活炎症和氧化应激介质，导致内皮功能障碍，从而改变微循环，心内膜下缺血，心肌纤维化和心脏僵硬加剧[5，6］.

血管紧张素II（Ang II）是RAAS中引起血管收缩、心肌肥厚和氧化应激增加的主要分子[7］.

ACE2通过分解并将其转化为在心血管系统中具有保护作用的Ang 1-7来对抗Ang II的作用[8］.血清ACE2活性在心力衰竭和收缩功能障碍患者中值增加，在一些研究中，它被认为是识别低射血分数心力衰竭患者的生物标志物[9］.

apelin/APJ系统也是RAAS的内源性反调节因子，通过拮抗Ang II活性[10］.

Apelin是一种由APLN基因编码的肽，位于X染色体长臂上。它是由77个氨基酸组成的前Apelin前体合成。Apelin随后被切割成具有生物活性的较小C端片段（Apelin-13、Apelin-16、Apelin-17、Apelin-19和Apelin-36）[11]血管紧张素转换酶从77个氨基酸的蛋白质中分离出apelin-13，这是最有力的肽，也是从apelin前体获得的所有片段中最短的。在心力衰竭的发展过程中，apelin-13血浆水平随着其在疾病初期的升高而逐渐降低[12，13］.

有证据表明，ACE2是一种通过去除apelin的c端来裂解apelin的酶，c端是它对APJ受体发挥作用的主要区域[12，14，15］.在低射血分数心衰患者中，血清ACE2活性升高，apelin似乎对这些患者的ACE2具有正调节作用。apelin和ACE2之间的关系尚不完全清楚，需要进一步的临床试验[16］.

利钠肽（BNP和NT-proBNP）目前广泛应用于心力衰竭患者的诊断和随访。利钠肽是心室肌在容量或压力过载时分泌的蛋白质分子。这些肽作为RAAS的反调节因子，引起利钠肽、利尿、血管舒张和改善心肌松弛ir在预测心力衰竭患者的不利进展方面的作用相似[17］.

白介素17 (Interleukin 17, IL-17)是一种促炎细胞因子，由巨噬细胞、辅助T细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞合成。小鼠模型的研究表明，IL-17参与心肌炎后的心脏重塑及其向扩张性心肌病的进展。IL-17通过产生多种细胞因子引起心脏纤维化，这些细胞因子在中性粒细胞和单核细胞聚集到炎症部位、基质金属蛋白酶的激活和心脏细胞凋亡中发挥作用[18］.

氧化应激在心力衰竭中具有很高的价值。8-Iso-PGF2α(15-F2t-IsoP的同义词)属于f2 -异前列腺素类。它们是前列腺素PGF2的同分异构体α由于它们的稳定性(它们不受自我氧化的影响，且相对容易测量)，是体内氧化应激的准确标记物。8-Iso-PGF2α参与心脏重塑，导致成纤维细胞和心肌细胞增殖[19］.

这项研究的目的是确定生物标志物在心力衰竭患者进化中的预后作用，以及生物标志物和心脏重塑之间可能的相互关系。这些生物标志物是心力衰竭进展过程中不同致病途径的代表。

2.材料和方法

2．1.研究人群

我们的研究是一项前瞻性观察队列单中心研究，对53例诊断为心衰并射血分数降低的患者进行研究，这些患者在县急诊医院心内科病房住院12个月，已获“柳柳Hațieganu”医药大学生物伦理委员会批准，克鲁日-纳波卡(编号377/03NOV2014)。

诊断依据是临床评价、生物标志物测定和超声心动图。对照组;根据欧洲心脏病学会指南，它由13例动脉高血压患者组成，这些患者通过β受体阻滞剂和/或ACEI得到了很好的控制。入选标准为因扩张性心肌病或缺血性心脏病导致射血分数降低的心力衰竭。我们排除了除继发性二尖瓣和三尖瓣反流、急性心肌缺血、糖尿病、严重肾功能损害(肌酐)以外的其他重要瓣膜疾病的患者 mL/min)、未经治疗的动脉高血压、瘤变(无论是当前或既往病史)(曾接受手术或放疗和/或化疗)、急性局灶性感染(过去6个月)或慢性局灶性感染、胶原蛋白疾病(有或没有免疫抑制治疗)。

所有纳入研究的患者均书面同意参与，本研究获得“Iuliu Hațieganu”医学和药学大学生物伦理委员会批准[20.］.

2．2．研究协议

对所有患者进行两次评估，第一次入院时评估一次，第二次在6-12个月后评估一次。在两次评估中，记录相同的参数，即临床、生物学和超声心动图参数。入院时，记录NYHA等级。

为了进行生物学研究，在无菌条件下，以最小的静脉压迫方式通过静脉穿刺采集血液。在KONELAB 30 I分析仪的辅助下进行生物给药:血糖、hdl -胆固醇、ldl -胆固醇、尿酸、甘油三酯、C反应蛋白、肌酐清除率(mL/min)和校正肌酐清除率(mL/min/1.73 m)²)．血清标本-80℃保存，使用ELISA试剂盒进行apelin-13、ACE2、IL-17、NT-proBNP检测。尿液样品在-80°C的Eppendorf小瓶中保存μ每毫升尿液中含有L羟甲苯丁酸酯作为抗氧化剂。的8-iso-PGF2α采用美国密歇根州安阿伯开曼化学公司(Cayman Chemical Company, Ann Arbor, Michigan, USA)的市售试剂盒，用免疫酶法进行评估 pg/mL，检测阈值2.7 pg/mL。8-Iso-PGF2α使用尿肌酐和碱性苦味酸盐之间的反应（试验内和试验间变异系数分别为2%和4%）将水平调整至从相同尿液样本评估的尿肌酐水平。

患者在入院时进行心电图检查，住院期间每天进行心电图检查，然后再进行复查。

在Siemens Acuson X300超声机上使用2-5 MHz换能器对每个患者进行超声心动图，以评估左心室(LV)的结构和性能参数。

超声心动图用于跟踪左心室的大小、收缩和舒张功能、是否存在壁运动异常、显著的瓣膜病(瓣膜狭窄或衰竭)和心包收集。使用辛普森规则计算左心室射血分数，正常成人水平被认为是52-78%。在房颤患者的情况下，所有参数以3个测定值的算术平均数计算。通过测量舒张末期容积和心壁厚度，a, a，计算相对壁厚(RWT) 指偏心肥大[21，22］.

当患者在住院期间出现并发症(心律失常、左心室衰竭、对衰竭治疗反应不足)、因心脏失代偿再次入院或死亡时，这种进化被认为是不利的。

2．3.统计分析

使用IBM SPSS 26软件包进行统计分析。对数据进行描述性和规范性分析。由于数据不是正态分布，因此进行了非参数检验。

如果两类以上的患者之间存在统计学差异，则采用Kruskal-Wallis检验。采用Dunn-Bonferroni后设测验确定差异显著的类别。显著性根据样本量进行调整。

斯皮尔曼相关性用于评估变量之间是否有显著的相关性，因为变量是在一个连续的量表上测量的，但不是正态分布的。

受试者工作特征(ROC)曲线用于评估使用考虑的预测变量的测试的准确性。通过分析曲线下面积(AUC)来确定各变量的预测能力。

二元逻辑回归是一种用于确定多个自变量对一个二分因变量的影响的技术。它使用最大似然法来正确预测结果变量的类别[23］.

3.结果

患者的基线临床和人口学特征( ）而对于对照组( ）见表1．

在随访了12个月的53例患者中，有14例(24.52%)记录到了不利的进化。

ROC曲线分析预测指标apelin-13、ACE2、IL-17、hsCRP、8-iso-PGF2的能力α， NT-proBNP和射血分数。通过分析曲线下面积(AUC)的值，我们发现，只有ACE2、apelin-13、NT-proBNP和hsCRP的值具有统计学意义，表明它们具有预测进化的能力(表)2)．

ROC用于确定变量ACE2的最佳截断值。预测患者进化的最佳临界值为4000.75 pg/mL，敏感性为87.5%，特异性为66.7% ( )．曲线下面积(AUC)为0.796 (95% CI 0.644-0.947)，说明该变量可用于预测患者的进化(图)1)．

ROC用于确定变量apelin-13的最佳临界值。预测患者进化的最佳临界值为402.5 pg/mL，敏感性为61.5%，特异性为76.9% ( )．AUC为0.731 (95% CI 0.581-0.881)(图2)．

ROC用于确定变量NT-proBNP的最佳临界值。预测患者病情发展的最佳临界值为911（pg/mL），敏感性为41%，特异性为100%( )．AUC为0.754 (95% CI 0.615-0.894)(图3.)．

ROC用于确定可变CRP的最佳临界值。预测患者病情发展的最佳临界值为0.485（mg/dL），敏感性为48.5%，特异性为90.9%( )．AUC为0.707（95%可信区间0.556-0.857）（图4)．

３．１．多变量分析

具有显著预测能力的变量被用于多变量分析。变量NT-proBNP被从分析中删除，因为它与apelin-13变量高度相关。

采用二元logistic回归确定ACE2、apelin-13和CRP对患者进化的影响。logistic回归模型具有统计学意义， ， ．该模型解释了50.7% (Nagelkerke ）对患者进化过程中的变异进行了分析，并对84.9%的患者进行了正确分类。ACE2值的增加与患者病情恶化的可能性略有增加有关。apelin-13值的降低也与患者的轻微负面进展有关。回归系数( ）及其相关意义(Sig.)可在表中找到3.．

采用Spearman相关性分析ACE2、IL-17、apelin-13、NT-proBNP、射血分数、8-iso-PGF2是否存在相关性α．血清apelin-13与NT-proBNP呈显著负相关( ， )．

采用Kruskal-Wallis试验确定不同NYHA级别apelin-13患者之间是否存在显著差异。不同NYHA级别的患者之间存在显著差异( ， )．应用Dunn-Bonferroni事后检验，观察到NYHA IV级患者的apelin-13值明显低于II级患者( ， ）及第III类( ， )．

采用Kruskal-Wallis检验，确定NYHA不同分级患者hsCRP值是否存在显著差异。不同NYHA级别的患者之间存在显著差异( ， )．应用Dunn-Bonferroni后测，NYHA IV类患者hsCRP值明显高于II类患者( ， )．

采用Spearman相关性分析以下指标是否存在相关性:ACE2、IL-17、apelin-13、NT-proBNP、射血分数、8-iso-PGF2α另一方面，无论患者属于哪种NYHA级别，舒张末期左室内径、收缩期末左室内径、舒张末期左室容积、收缩期末左室容积、左室质量与相对顶板厚度之间是否存在相关性。

所有心衰患者左室质量均较高(中位291.5 g; ），随访期间相对稳定（314中位数， 在重新评估, )．

收缩末期容积与apelin-13呈显著负相关( ， )．

在NYHA IV类病例中，apelin-13的血清值与RWT ( ， )．

在NYHA II级患者中，8-iso-PGF2呈负相关α和RWT( ， )．

在NYHA III级病例中，射血分数与收缩期末内径( ， )．

4.讨论

我们的研究表明，在充血性心力衰竭中，来自不同分子途径的生物标志物可以同时用于准确评估预后，并可用于识别有不良预后风险的患者。

在我们的研究中，当ACE2水平高于4000.75 pg/mL时，对不利结果的预测能力较高，AUC为0.796，敏感性为87.5%，特异性为66.7% ( )．此外，apelin-13水平低于402.5 pg/mL时，对不良结果的预测能力较高，AUC为0.731，敏感性为61.5%，特异性为76.9% ( )．这些结果证实了这些生物标志物在准确评估充血性心力衰竭患者预后方面的重要性。这一动态与其他实验和临床研究的报告一致[24，25]，特别是新观察到血浆ACE2水平较高是心血管疾病和死亡的危险因素[26］.

apelin系统与RAAS直接连接，该系统的过度刺激既会导致apelin合成减少，又会导致ACE2酶降解增加[12，24]apelin系统和ACE2之间的关系以前已经被证实，但它们在心力衰竭不同阶段的动力学尚未完全描述和理解[3.]，这项研究试图让更多的人了解这个问题。

ACE2酶的作用是复杂而强大的，目前还没有完全被发现。ACE2酶降解的主要中和老城的血管紧张素ⅱ(Angⅱ)和血管紧张素我(和我)血管紧张素1 - 7 (Ang 1 - 7)和血管紧张素(1 - 9),分别两个非主动肽失败的心肌,保护心血管系统,与促炎和profibrotic Ang I和II (27- - - - - -29］.在实验模型中，apelin基因敲除小鼠中ACE2表达下调，外源apelin基因敲除小鼠中ACE2表达上调[16］.但是，ACE2也灭活apelin，这两种不同的作用需要进一步的调查和澄清[25，27，30］.在我们的研究组中，我们纳入了已经接受ACEI治疗的患者和对照组，以平衡这种治疗在这些敏感肽的血浆水平上可能产生的差异。虽然apelin-13和ACE2是心脏保护分子途径的一部分，并且都与RAAS相反，但它们的动力学是不同的。

这些观察结果与关于晚期心血管疾病中ACE2水平升高的新报告以及高水平ACE2对心血管疾病和所有原因死亡的阴性预后价值相一致[26］.

在几项针对心力衰竭患者的研究中分析了apelin和NT-proBNP之间的关系，Chandrasekaran等人或Miettinen等人的研究也是如此[31- - - - - -33].尽管之前的结果不一致，但在我们的研究中，通过患者组中这两种生物标记物之间的强负相关性，证实了apelin-13和NT-proBNP之间的关系( ， )．基本上，随着心力衰竭加重，充血增多，NT-proBNP水平升高，apelin-13水平降低[15］.

与NYHA II心衰患者相比，NYHA IV心衰患者和射血分数较低的患者的NT-proBNP和ACE2水平显著较高，而apelin-13水平显著较低。在多变量分析中，apelin-13的降低和ACE2的升高与轻度但显著的心功能不全相关不良事件的原因。

在我们的分析中，我们观察到左心室收缩期末容积与apelin-13 ( ， )．相对壁厚与尿8-水平呈负相关iso -PGF2αNYHA II患者组( ， ）与NYHA IV患者组apelin-13水平呈正相关( ， )．衰竭心脏经历重构过程，导致其扩张，伴或不伴左室肥厚，并改变空腔的整体几何形状。左室直径增大，空腔变成球形，改变了空腔和壁应力的分布，增加了心肌的耗氧量。我们所有的心衰患者都有非常高的左心室包块，所以RWT显示同心( ）或偏心( ）左室肥厚：RWT（向心性左室肥厚）值越高，apelin-13值越高，尿中8-iso -PGF2α在我们的观察中，较低水平的apelin-13和较高水平的氧化应激与较高的NT-proBNP水平、更严重的心力衰竭和随访期间的不利结果相关。

心力衰竭是一种慢性、不断进展的疾病，它促进炎症，也会因炎症而加重。由于心肌壁应力、血流动力学因素和RAAS的过度刺激，诱发心肌内炎症。严重心衰(NYHA IV级)患者CRP水平高于II级患者，apelin-13水平低于II级患者( ， 和 ， ，此外，NYHA IV级的阿佩林水平也显著低于NYHA III级( ， )．这些观察结果与其他表明心力衰竭患者CRP水平较高的研究一致[34]，并提出了在较高的炎症、apelin下降和心衰晚期不良预后之间的潜在因果关系的问题。

心脏重塑本身是心力衰竭进展的一个独立因素，导致充血;这里研究的生物标志物是分子网络的一部分，具有很强的相互联系。RAAS的过度刺激是对apelin和ACE2系统试图克服的衰竭心肌的持续攻击，如上所述，其血清水平的改变是即将到来的不良结局的迹象。

5.结论

血清ACE2和apelin-13值与射血分数降低心衰患者的不良结局相关，可能是判断这些患者预后的有用生物标志物。

数据可用性

用于支持本研究结果的临床数据包含在文章中。

伦理批准

本研究为纯观察性研究，经“柳柳Hațieganu”医学药学院生物伦理委员会分析批准(No. 377/03NOV2014)。

信息披露

该手稿的部分内容见[15]。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

chirescu Roxana Mihaela、Diana Larisa Mocan-Hognogi和Cerasela Goidescu对这项工作做出了同样的贡献。Chiorescu Roxana Mihaela和Cerasela Goidescu设计了这项研究。Diana Larisa Mocan- hognogi, Mihaela Mocan, Florin Petru Anton和Mirela Anca Stoia进行了这项研究。Chiorescu Roxana Mihaela和Cerasela Mihaela Goidescu分析了数据并撰写了这篇论文。Anca Farcaş概述了这一过程。

致谢

作者感谢使这项研究成为可能的克卢日-纳波卡县急救医院超声心动图实验室和免疫实验室的支持，并感谢克卢日-纳波卡技术大学讲师Vlad Bocanet的统计分析。

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