溶血标志物在溶血性贫血鉴别诊断和治疗中的临床应用

摘要

几种溶血标志物可用于指导鉴别诊断和监测溶血情况的治疗。它们包括网状红细胞增多，这是骨髓代偿反应的指标，乳酸脱氢酶升高，血管内溶血的标志，结合珠蛋白减少，和未结合的高胆红素血症。直接抗球蛋白试验是自身免疫形式的基石，血液涂片检查是诊断先天性膜缺陷和血栓性微血管疾病的基础。乳酸脱氢酶显著升高和含铁血黄素尿是血管内溶血的典型表现，如阵发性夜间血红蛋白尿，高铁蛋白血症与慢性溶血有关。人工瓣膜置换术和支架植入术也与血管内和慢性溶血有关。在骨髓受累、铁/维生素缺乏、感染或对骨髓前体的自身免疫反应的情况下，代偿性网状细胞增多症可能不充分或不存在。网织红细胞减少发生在20-40%的自身免疫性溶血性贫血病例中，是一个不良预后因素。除溶血外，在其他情况下也可观察到网织红细胞、乳酸脱氢酶和胆红素的增加以及触珠蛋白的减少，而溶血可能使临床表现混乱。血红蛋白决定了溶血的临床严重程度，血小板减少提示可能有血栓性微血管病或Evans综合征。一个全面的临床和实验室评估是明智的诊断和治疗工作的不同溶血条件。

1.介绍

溶血一词指的是红细胞(RBC)的破坏，并解释了广泛的实验室和临床条件，包括生理和病理。它也用于处理红细胞半衰期减少的情况，因为机械，化学，自身免疫，或感染的原因。如果红细胞破坏率高到足以确定血红蛋白值低于正常范围，就会发生溶血性贫血。这种由外周破坏/丢失引起的贫血，伴随出血和隔离形式，不同于由骨髓红细胞产生障碍引起的贫血(纯红细胞再生障碍性贫血、骨髓发育不良、骨髓结核、其他血液恶性肿瘤、铁或维生素缺乏)，其原因是实验室标记物的改变、发病的剧烈、和治疗策略。

溶血性贫血的综合诊断流程图如图所示1首先包括通过仔细的病人和家庭病史区分先天和后天原因。此外，必须区分贫血的急性或慢性特征，血管内或血管外溶血的特征，以及有无血液学外体征。显微镜下的血液涂片检查，虽然现在不是常规检查，但仍然是基础，当由专家操作时，有时是诊断的决定性因素，特别是在先天性形式。至于获得性溶血性贫血,直接抗球蛋白试验(DAT)是诊断的基础,使自身免疫性溶血性贫血的区别(并发)在温暖的形式(~ 70%的病例,DAT免疫球蛋白阳性或免疫球蛋白g + C),冷凝集素疾病(CAD)(~ 20%的病人,DAT阳性C),和混合形式(< 10%的情况下,DAT IgG和C阳性，同时存在温自身抗体和高滴度冷凝集素)。然而，越来越多的证据表明，非典型病例难以分类，主要是dat阴性，这些病例往往是严重的、难治性的/在多种治疗后复发，可能有致命的结局[1- - - - - -3.］.此外，也有罕见的由IgM自身抗体引起的热活动接近生理温度(温暖IgM)的病例，其特点是病程严重，据报道死亡率约为20% [4］.AIHA可原发或继发于淋巴增生综合征、感染、免疫缺陷和肿瘤，在造血干细胞移植(HSCT)后出现的频率越来越高。此外，贫血的同时存在的原因使鉴别诊断非常具有挑战性，许多混杂因素可能同时存在，如维生素缺乏或骨髓增生异常，改变溶血性患者的外周血象。此外，合并症可能影响临床表现，例如肝病(溶血标志物产生减少)和肾损害(红细胞生成素产生不足)。

几种标志物或溶血(见表)1)本文综述了主要的生化溶血标志物，重点讨论了鉴别诊断、与疾病活动性的相关性以及对不同类型溶血性贫血的反应o治疗，特别关注AIHA。

2.溶血性标记

2．1．血红蛋白

血红蛋白是溶血性疾病临床严重程度的最直接指标。其水平在轻度形式(Hb > 10 g/dL)中可能接近正常值，或在中度形式(Hb 8-10 g/dL)、重度(Hb 6 - 8 g/dL)和非常严重(Hb 6 g/dL)中显著降低[5].在最近一项对308例原发性AIHA患者的大型回顾性研究中，诊断时的血红蛋白值是最重要的预后预测因子，与死亡风险和多个治疗线的需求相关[2］.在鉴别诊断中，急性起病多见于涉及戊糖磷酸(PP)分流(例如，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，G6PD缺陷)的红细胞酶病和涉及补体激活的自身免疫性溶血形式(由温IgM、温IgG + C、混合、以及热范围接近生理温度的CAD)和阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)。可能伴有急性加重的慢性病程更常见于红细胞膜缺陷(如遗传性球形细胞增多症、遗传性口嗜细胞增多症)、核苷酸和糖酵解代谢酶病(如丙酮酸激酶缺乏)、冷性AIHA、人工心脏瓣膜或血管内装置。血红蛋白值迅速下降通常会导致相关症状(如乏力、心动过速和呼吸困难)，而慢性进行性下降通常可以耐受。一般来说，血管内溶血红细胞破坏率要高得多，计算为1小时200毫升红细胞，而血管外溶血红细胞破坏率要低10倍[1］.

溶血患者的血红蛋白水平应密切监测，这是评价治疗反应的关键。在AIHA中，对治疗的反应通常定义为Hb > 12 g/dL和溶血标志物正常化的“完全”反应或Hb > 10 g/dL或2g /dL溶血标志物增加和减少的“部分”反应，而不需要输血[2，6］.

2．2．网织红细胞

网织红细胞是红细胞的直接无核前体，由于核糖体rna的踪迹，平均红细胞体积增加，细胞质嗜碱性。它们只占周围红细胞的一小部分(正常值约为1%;正常范围可能因实验室而异)。

网织红细胞是骨髓造血活性的指标，通常在溶血以及其他病理和生理条件(如出血、妊娠、分娩和适应)中增加。然而，在溶血情况下，代偿性网状细胞增多症可能不充分或不存在伴随骨髓受累(血液病、造血干枯或骨髓衰竭综合征)、铁和维生素缺乏、感染或对骨髓前体的自身免疫反应。后者在AIHA中尤为重要，据报道，该地区有39%的儿童出现网织红细胞减少[7]大约20%的成年人[2，8］.网织红细胞减少通常是一种临床急症，需要输血量极高，预后差，最近13例非常严重、难愈和致命的AIHA病例就是一例[3.］.因此，应以绝对数量或最近提出的骨髓反应指数(BMRI)[患者的绝对网织红细胞数×(患者的Hb/正常Hb)]来评估网织红细胞。该指标的临界值<121，在205例II型先天性血清学贫血患者中，该指标的敏感性为90%，特异性为65%，能够鉴别溶血并伴有网状红细胞减少不足[9］.

网织红细胞增多症是监测溶血恢复或对特定治疗反应的重要标志。网织红细胞反应通常需要3 - 5天才能发生，正如在叶酸、B12维生素或铁缺乏患者(所谓网织红细胞危象)中观察到的那样。在AIHA中，网织红细胞通常会持续升高数日，直到血红蛋白水平恢复;在网织红细胞减少不足的患者中，促红细胞生成素已被证明改善贫血和减少/避免与过度输血相关的溶血，正如在原发性免疫性血小板减少中观察到的血小板生成素激动剂[2，10］.在慢性/先天性溶血情况下，网织红细胞通常轻度升高，但在急性溶血危象时可显著升高。在遗传性球形红细胞增多症中，脾切除术后绝对网织红细胞计数显著减少，与溶血情况减少一致[11］.在不同的情况下，这在丙酮酸激酶缺失时不发生，在脾切除术后观察到网织红细胞计数持续增加[12］.同样，在PNH患者中，由于C3片段沉积在PNH红细胞上，导致一些血管外溶血的持续存在，eculizumab治疗期间网织红细胞计数经常保持升高[13］.最后，网织红细胞计数在人工瓣膜置换术患者中没有明显变化，因为这种情况通常意味着亚临床溶血，血红蛋白水平正常或轻微下降[14］.

２．３．裂细胞

裂细胞是红细胞的破碎部分，在外周血涂片上可见，呈不规则形体，两端有尖，中央无苍白色。裂细胞来源于由于血管内障碍(如纤维蛋白凝块、机械人工心脏瓣膜或任何其他血管内装置)造成的红细胞机械性碎裂。在健康个体中，正常的血吸虫计数低于0.5%。计数高于1%是典型的血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，其共同范围为3-10%，而在0.5%至1%之间提示弥散性血管内凝血(DIC)。一旦排除血管内设备和DIC，鉴别诊断包括血栓性微血管疾病，这是由于消耗血小板、凝血因子和红细胞引起小血管的止血激活引起的。

在TTP中，异常止血发生于先天性或获得性ADAMTS 13缺陷，ADAMTS 13是一种负责von Willebrand多聚体降解的金属蛋白酶。血栓性微血管疾病的其他原因是典型的溶血性尿毒症综合征(HUS)，由于志贺样毒素活性，和非典型溶血性尿毒症，由异常补体激活引起。由于这些疾病发生血管内溶血，LDH值通常增加。此外，在患有溶血性贫血的孕妇中，应评估动脉血压、血小板水平和肝酶，因为可能发生溶血伴肝酶升高和血小板减少(HELLP)综合征。其他重要的鉴别诊断特征是蛋白尿和肾脏损害(在help、典型和非典型溶血性尿毒综合征中更明显)，不可检测的ADAMTS 13活性和神经症状(在TTP中常见)，以及病史大肠杆菌腹泻(典型溶血性尿毒综合症的标志)[15］.如怀疑为微血管病性溶血性贫血，应及早行血涂片检查以发现裂细胞。事实上，如果在确诊后的最初几个小时内对这些疾病进行及时治疗，就能显著降低死亡率。这在TTP中可以观察到，在怀疑诊断后立即开始大量血浆交换(60 mL/Kg)，并每天持续，直到血小板恢复，死亡率可降低到约10%。对于非典型溶血性尿毒综合征也有同样的证明，其中可以使用eculizumab，对于HELLP，它在分娩诱导后很容易改善[15，16］.

２.４.乳酸脱氢酶

乳酸脱氢酶（LDH）是一种催化乳酸转化为丙酮酸的酶，位于细胞质中，分布于各种器官（如心脏、肌肉、肝脏和大脑）。由于生理细胞更替，LDH在血清中可生理测量，存在5种同工酶。尤其是LDH-1和LDH-2同工酶在红细胞中表达。在溶血状态下，LDH（主要是同功酶1和2）通常增加，可能有助于区分血管外和血管内溶血，前者（如温暖型AIHA和先天性形式）稍有增加，后者（如PNH、人工瓣膜溶血）为正常上限的4-5倍。在AIHA患者中，在温度范围接近37°C的暖IgG+C和冷型中观察到较高的LDH水平，其中血管内溶血是由于补体激活引起的，并且与临床严重程度和血栓性事件相关[2］.

此外，在接受人工瓣膜置换术的患者中，机械瓣膜置换术的患者LDH明显高于生物瓣膜置换术的患者，双瓣膜置换术的患者LDH明显高于单瓣膜置换术的患者[14］.最后，值得注意的是，在先天性溶血性贫血患者因感染导致急性溶血性危象时，LDH可能显著升高。

由于乳酸脱氢酶的水平随着溶血率的降低而降低，因此它在评估治疗反应时是有用的。在治疗后的AIHA，非典型溶血性尿毒综合征和PNH中均有描述[1，17和血浆置换后的微血管病性溶血性贫血[18］.此外，在eculizumab治疗的PNH患者中，突破性的血管内溶血和PNH症状的回归通常会在下一次预定剂量前1或2天出现。这与LDH水平的峰值有关，建议缩短给药间隔或增加eculizumab剂量[17].由于LDH分布广泛，除溶血外，LDH可在多种情况下增加，包括细胞坏死和组织更新增加（例如，心肌梗死、心力衰竭、各种病因的肝炎、极度肌肉劳累以及实体和血液肿瘤）。最近，LDH和天冬氨酸转氨酶之间的比率高于22.12，甚至在ADAMTS 13活性测试结果之前，就已经证明TTP与其他血栓性微血管病（如HUS和HELLP综合征）的区别[15]此外，由于红细胞生成无效和红细胞过早死亡，维生素B12或叶酸缺乏患者的LDH水平可能显著升高。

2.5.结合珠蛋白

触珠蛋白(Hp)是在血清电泳中由肝脏在α -2球蛋白中分选合成的一种糖蛋白。它具有抗氧化和免疫调节特性[19，通过稳定结合由溶血或正常红细胞周转释放的游离血清循环血红蛋白，起到清清剂的作用。由此产生的复合物通过CD163受体被网状内皮系统迅速清除，防止活性氧的产生和肾损伤。内吞作用后，结合珠蛋白-血红蛋白复合物被溶酶体降解，导致结合珠蛋白耗损[20.］.结合珠蛋白并不是一种同质蛋白，因为它有两个共同的等位基因，Hp1和Hp2。这导致了三种可能的变体(1-1、2-2和1-2)，它们具有不同的分子量聚合物，可在高分辨率电泳上区分，它们在屏蔽氧化应激方面表现出不同的行为[21］.

结合珠蛋白在溶血过程中显著降低，[22由于游离血浆血红蛋白增加和游离/复合结合珠蛋白平衡改变而导致的血管内形式，以及在血管外情况下，结构改变的RBC可能从网状内皮清除率逃逸出来，但血管内可能存在少量溶解[23］.在AIHA中，触珠蛋白是最敏感的溶血标志物，也是恢复后最后恢复正常的标志物，即使在Hb水平正常的情况下(个人观察)，触珠蛋白仍可能下降。

在鉴别诊断方面，除溶血外，如肝脏损伤、营养不良和先天性低结合红蛋白血症也可观察到结合红蛋白水平的降低。另一方面，结合珠蛋白在炎症性疾病、吸烟者和肾病综合征中增加，可能掩盖了潜在的溶血情况。在一项对100名各种血液学和非血液学疾病患者的研究中，结合珠蛋白限制为25 mg/dL或更低，可使溶血和非溶血疾病的鉴别灵敏度和特异性分别为83%和96% [24］.

2.6。胆红素

胆红素IXa来源于血红素原卟啉IX环的分解代谢，血红素原卟啉IX环是参与氧运输和代谢的蛋白质的辅基(如Hb、肌红蛋白和细胞色素P450)，通过微粒体血红素加氧酶。85%的循环胆红素来自网状内皮器官中的血红蛋白分解代谢。在生理条件下，骨髓中的无效红细胞生成是胆红素的另一个来源。胆红素是血管外溶血的良好标志，在较小程度上，也是血管内溶血的良好标志，其中少量释放的血红素与血凝素结合，并在肝脏中进行网状内皮分解代谢。胆红素产生于外周，被输送到肝脏，与白蛋白紧密结合(即未结合胆红素)。在肝脏中，胆红素通过微粒体酶胆红素udp -葡萄糖醛酸转移酶转化为胆红素单酰和双酰胆酸，然后随胆汁排出(结合胆红素)。胆红素水平的升高可能是由于血红蛋白分解代谢的增加(主要导致非结合性高胆红素血症)或肝脏清除率的降低(最常见的是结合性高胆红素血症)。胆红素的正常上限应根据循环红细胞体积的变化进行校正，即将患者的红细胞压积除以45，因此，在红细胞压积降低的患者中，胆红素的少许升高可能已经被认为是病理性的。溶血期间的高胆红素血症通常不超过4mg /dL，高胆红素血症通常意味着肝功能降低，这很容易通过肝功能标志物来研究。然而，在急性大溶血(如G6PD缺乏或输血反应)中观察到未偶联值大于4mg /dL [25在合并吉尔伯特综合征的病例中，5%的普通人群报道称肝脏胆红素udp -葡萄糖醛酸转移酶活性降低[26］.

胆红素是治疗反应的早期标志，因为它在溶血停止后4小时内恢复正常或在正常值的10%以内。在AIHA中，在类固醇治疗的第7天已经观察到未结合胆红素浓度的降低，提供了治疗反应的早期证据[25］.此外，遗传性球形细胞增多症脾切除术后未结合胆红素水平显著降低[11]， eculizumab治疗PNH患者总循环胆红素呈下降趋势[17］.

2.7.铁蛋白

铁蛋白是一种细胞内的蛋白质，它储存铁，并在需要时释放铁，作为铁缺乏和铁超载的缓冲。它可以作为体内铁总量的间接标志。铁蛋白在几种慢性溶血性疾病中增加，如先天性膜缺陷和酶病、慢性冷凝集素病和先天性贫血[9，11，12］.虽然导致其增加的确切机制尚未被研究，但已有假设，无效的红细胞生成和血管外溶血产生的铁不容易消除，贫血本身是肠道吸收铁的强大刺激。PNH患者在接受eculizumab治疗时，可能由于持续的血管外溶血(个人观察)导致铁蛋白值升高，也可能由于含铁血黄素尿和铁丢失导致铁蛋白水平降低[17］.铁蛋白是一种急性期蛋白，在各种代谢和炎症性疾病(如慢性和急性感染、肝炎和肿瘤)中增加。因此，这些条件与慢性溶血共存可能会引起特别高的铁蛋白值。此外，在输血后和遗传性血色素沉着症患者中观察到铁超载。由于慢性溶血，血色素沉着病的未诊断杂合子可能进一步增加高铁蛋白血症。在遗传性球形细胞增多症中，189例未行脾切除且未输血的患者中有8例检测到血清铁蛋白浓度为> 500 ng/mL，其中3例发现血色素增多症杂合性his63> Asp突变[11］.最后，输血支持，通常给予溶血患者，也可能导致铁超载。

2.8。其他完全血细胞计数异常

在考虑的不同溶血性疾病中观察到的几种血细胞计数变化中，值得提醒的是，B12和叶酸缺乏可能导致白细胞和血小板减少。此外，血小板减少提示可能存在血栓性微血管病或Evans综合征。后者应该被迅速识别和治疗，因为最近有报道称它是AIHA患者的一个负面预后因素[2］.PNH患者的白细胞和血小板也可能轻微减少，因为这些细胞缺乏CD55/CD59分子，它们可能被补体激活破坏。更明显的白细胞减少和血小板减少发生在pnh相关的骨髓衰竭综合征。在先天性膜或酶缺陷的患者中，轻度血小板减少可能与脾功能亢进有关，而脾切除术后可观察到血小板增多。最后，血小板和白细胞也可能被血管内装置破坏。

2.9。Hemosiderinuria

含铁血黄素尿是指尿液中含铁血黄素与铁结合，导致尿液呈“褐色”，通常伴有明显的血管内溶血。释放到血液中的血红蛋白超过了结合珠蛋白的能力，肾脏过滤并在近曲小管中重新吸收。在这里，铁的部分被去除，以铁蛋白或含铁血黄素的形式储存，然后排泄到尿液中。含铁血黄素尿通常见于PNH、不相容的红细胞输注、G6PD缺乏、严重烧伤和感染。通常在溶血发作后3-4天出现，溶血停止后可持续数周，而血红蛋白尿迅速消失。

2.10。治疗该病的

温暖型AIHA和CAD之间的区别是根本的，因为这两种形式对现有疗法有相当不同的反应。对于温暖的AIHA类固醇是一线治疗[1:口服强的松，剂量为1-1.5 mg/kg/天，持续1-3周，直到血红蛋白>10 g/dL，然后在不少于4-6个月的时间内逐渐减少。静脉注射甲基强的松100 - 200mg /天，10-14天或250 - 1000mg /天，1-3天可用于非常严重或复杂的病例，如Evans综合征。类固醇能够在70-85%的患者中发挥作用，但估计治愈率仅为20-30%。温热型的二线治疗包括脾切除术[27](早期缓解率约为70%，预计治愈率约为20%，但与感染和血栓风险相关)和利妥昔单抗，后者越来越受到青睐(缓解率约为70-80%，1年无病生存率约为70%，2年无病生存率约为55%)[28］.传统的免疫抑制药物(如硫唑嘌呤、环磷酰胺和环孢素)在脾脏切除术不可行和/或利妥昔单抗不可用时，大多用作保留类固醇的药物。据报道，应答率为40-60%，但部分可归因于伴随给药的类固醇，严重的副作用并不少见[1，27］.进一步的治疗包括霉酚酸盐和少数超难治性患者的高剂量环磷酰胺、阿仑单抗、血浆置换和红细胞生成素，特别是在存在网状红细胞减少的情况下。在出现有症状的贫血、输血依赖和/或循环系统障碍症状时，应治疗冷凝集素病。现在不鼓励使用类固醇，因为它们在难以接受的高剂量和小部分病例(14-35%)中有效，脾切除术通常不成功[1，29］.目前推荐利妥昔单抗作为一线治疗，对约60%的病例有效(5-10%完全缓解)，缓解期1-2年[30.］.对于难治性/复发病例，其他选择是利妥昔单抗加氟达拉滨、硼替佐米和eculizumab，尽管需要进一步的研究来证实它们的疗效。未来有前途的药物是新的补体抑制剂TNT003、c1 -酯酶抑制剂、compstatin Cp40和TT30 [31］.

3.结论

溶血性贫血包含一组先天性和后天的异质疾病，其诊断可能具有挑战性。血液涂片检查仍然是基础检查，DAT是获得性疾病诊断的基石，但可能会受到各种弊端的影响。溶血参数在不同的情况下可能会有不同的改变，从而有助于鉴别诊断。然而，许多混杂因素可能使临床情况进一步复杂化，强调需要进行全面的临床和实验室评估。最后，溶血指标在监测治疗效果方面无疑是重要的。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在利益冲突。

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