的保护作用Cx43 Protein-Mediated磷酸肌酸在心肌缺血/再灌注损伤

文摘

目标。验证磷酸肌酸在心肌缺血模型的保护作用和可能的作用机理。方法。模型的心肌缺血/再灌注(I / R)建立了气球结扎的方法。30只SD大鼠随机分为三组,n在每组= 10。虚假的操作组:冠状动脉不阻塞并观察了120分钟。缺血/再灌注(我/R)组给予缺血30分钟和缺血再灌注90分钟。磷酸肌酸(PCr)组:缺血30分钟后,老鼠腹腔内注射PCr(200毫克/公斤)90分钟。动物心肌缺血/再灌注模型组体外体内水平是一样的。开胸心脏被移除,并立即洗在H-K缓冲溶液。然后,心脏被安装在Langendorff乐器。PCr灌注液的浓度在PCr组10更易与L。在孤立的心肌冠状动脉血流的变化记录下来。RM6240BT心率和心电图记录。在实验结束时,心肌病理部分及Cx43免疫荧光染色,和内容的丙二醛(MDA)在心肌组织中检测到。结果。Phosphocreatinine治疗改善了心肌缺血模型,在心电图(ECG)改变(ST段明显),和组织学改变(减少坏死心肌细胞,炎症细胞浸润,心肌水肿,减少)。同时,MDA降低,而冠状动脉血流和Cx43表达显著提高。结论。磷酸肌酸可以提高心电图和恢复缺血性心肌组织学变化和冠状动脉的血流量。假设机制是通过抑制氧自由基的生成和恢复Cx43表达的蛋白质。

1。介绍

更多的人死于心血管疾病(CVD)比世界上任何其他疾病(1]。缺血性心脏病(IHD)是最常见的心血管疾病,是临床定义为急性心肌梗塞(AMI)或心绞痛2]。AMI困扰人类健康造成全世界数以百万计的死亡。的主要因素是慢性心脏衰竭的死亡率约10% (3]。目前,早期血管的罪魁祸首是最有效的治疗急性心肌损伤的方法。然而,由此产生的再灌注损伤不能避免,因为它严重影响[4]。心肌缺血/再灌注(I / R)损伤是一个复杂的病理生理疾病过程相关的各种因素和途径5- - - - - -9]。可能引起的损坏原因I / R是“活性氧(ROS)在这个过程中产生(10]。活性氧的生产过剩,即羟基自由基、过氧化氢、超氧化物自由基是一种I / R并发症也能引起严重的损害生殖器官。高浓度的活性氧导致DNA损伤,内皮细胞的破坏,和颗粒细胞的凋亡11,12]。氧化应激可能是起源于prooxidant和抗氧化的平衡剂的微扰的人体不能够消除体内的过量的活性氧(13]。多种机制参与I / R-induced组织损伤,包括增加活性氧的生产,促炎介质的海拔,proapoptotic因素在不同组织的起始。

几项研究已经报道,睾丸缺血/再灌注增加水平的氧化应激和减少“抗氧化酶”[10,14]。他达拉非的使用、维拉帕米和它们的组合可以保护睾丸组织对红外损伤(15]。

有多个机制,提出了基础病理,包括氧化损伤(16,17),能量代谢紊乱,和钙超载18]。然而,细胞内ATP生成的恶化可能会导致重复缺血再灌注期间(19]。减少心脏骤停后心肌I / R损伤,重要的是减少能源消耗,同时增加心肌能量供应。心肌I / R损伤的预防和管理是一个关键的一步冠心病手术,正在成为一个主要临床治疗胆道问题。

外源性磷酸肌酸(PCr)、ATP缓冲区是一个高能磷酸外加剂和已被证明在I / R-injured心肌组织中发挥保护作用[20.,21]。然而,它保护ischemia-injured心肌组织的机制尚未完全阐明。本文的目的是探讨PCr在大鼠心肌梗死的保护作用,并初步讨论与氧化应激相关的机制和相关的蛋白质含量。

2。材料和方法

2.1。动物

60健康雄性SD大鼠体重240 - 280克从线性粒子获得的实验动物有限公司(上海,中国)。实验动物许可证号码是SCXK(福建)2007 - 0001。实验获得必要的厦门大学动物伦理委员会的批准。与相对湿度55±5%无菌设施,标准实验室条件下饲养的动物是在22日±2°C。所有程序都按照制度动物保健和使用委员会(IACUC)准则和实验动物福利伦理审查指南(GB / T 35892 - 2018)。

2.2。药物和仪器

磷酸肌酸钠(PCr),数量922-32-7,来自大连Meilun生物技术有限公司,有限公司MDA工具包,没有。A003-2,来自南京建成生物有限公司(中国南京)。抗体的联接蛋白43 (Cx43),没有。C6219,得到从σ生物有限公司(美国MO63103)。Krebs-Henseleit流体(k - h液)的比率由120年更易与L氯化钠,1.2 L KH更易₂阿宝₄,1.2 L CaCl更易₂,1.2 L MgSO更易₄、25 L更易与醋酸钠和11更易与L葡萄糖,pH值7.4。在实验中,95%的混合物₂和5%的公司₂是使用。铃声是6.5克氯化钠溶液组成,0.12 g CaCl₂,0.14 g氯化钾,0.10 g Na₂HPO₄h·12₂啊,0.20 g NaHCO₃1.0,和2.00克葡萄糖,在L蒸馏水。其他试剂采用进口或国内分析试剂。

多道生理信号采集仪器(RM6240BT、成都乐器厂,成都,中国)和多道生理信号采集与处理系统(3.0版)。小动物呼吸机、hx - 101 e(成都Taimeng软件有限公司,成都,中国),是使用。心脏Langendorff灌溉设备(数量LGF-18、成都乐器厂,成都,中国)使用。可见分光光度计(v - 1100 d)和MAPADA也用于评估吸光度。

2.3。模型制备及分组

2.3.1。手术过程中心肌I / R模型

心肌缺血再灌注模型建立了切断左前降枝(小伙子)冠状动脉结扎线和释放(22,23]。生硬的老鼠的头导丝钩上牙从根舌头抬起,插入气管沿着环状软骨的方向,然后通风机连接。老鼠被戊巴比妥钠腹腔注射麻醉方案(50毫克/公斤)。第二和第五根肋骨之间的皮肤左胸部是拿着手术刀的雕刻,和皮下组织,前锯肌和胸大肌肌肉直言不讳地分开。胸部扩张器放置2和3的肋骨间充分暴露心脏。小伙子冠状动脉位于,结扎线6 - 0操作线,针的深度是2毫米,宽度是2 - 3毫米。

2.3.2。建立心肌I / R模型体内

30只SD大鼠随机分为三组,n在每组= 10。对照组(虚假的操作组):冠状动脉不阻塞并观察了120分钟。缺血/再灌注(I / R)组给予缺血30分钟和缺血再灌注90分钟。磷酸肌酸(PCr)组:缺血30分钟后,大鼠腹腔注射200毫克/公斤PCr (PCr 40毫克/毫升)的浓度,然后给缺血再灌注90分钟。RM6240BT心率和心电图记录。在实验中,紫色黄萎病和心电图II铅ST段左心室前壁的发展成心肌缺血。

2.3.3。建立体外心肌I / R模型

动物组心肌I / R模型的体外体内水平是一样的。开胸心脏被移除,并立即洗在H-K缓冲溶液(23]。然后,心里上安装Langendorff乐器。PCr灌注液的浓度在PCr组10更易与L。冠状动脉血流的变化(MCF)记录下孤立心肌收集心输出量超过1分钟。MCF =每分钟心脏废水/总心室重量。RM6240BT心率和心电图记录。

2.4。样品采集和处理

2.4.1。他走时Immunoflorescence染色

从不同的模型检查标本。所有标本植入10月和冷冻根据常规组织学方法(19]。片被储存在−80°C。不同模型的标本被苏木精和伊红染色())。冷冻组织切片从−80°C被移除,然后在4°C孵化大约20分钟。被吸收的部分用4%多聚甲醛15分钟,洗两次PBS清洗解决方案5分钟,然后冲洗0.2% Triton x - 100 5分钟。阻塞后30分钟5%脱脂奶,一夜之间被孵化的部分在4°C在初级抗体:兔子anti-rat (1: 10000;σ)。部分被洗了三次。隔夜孵化,部分是在黑暗中孵化为1小时37°C和老鼠anti-rabbit FITC二级抗体(1:300;表达载体,卡尔斯巴德,CA)。 The sections were then sealed with mounting medium encasing and DAPI. The fluorescence microscope was used for observation.

2.4.2。MDA和检测

随访检测MDA,厂家指令。简单地说,评估PCr对氧化应激的影响,MDA浓度(nmol /毫克)确定使用thiobarbital酸(稍后通知)方法。

2.5。统计数据

提出了所有数据的平均值±标准偏差(SD)。心电描记法参数使用成对比较t评估测试,其余数据单向方差分析(方差分析)。一个P值< 0.05时被公认具有统计学意义;< 0.01和< 0.001表示高度显著差异。所有分析使用图垫棱镜5®(图垫,Inc .,拉霍亚,CA,美国)软件。

3所示。结果

3.1。心电描记法的变化

3.1.1。心电图是用于监测心电图的变化在大鼠缺血再灌注引起的

立即缺血诱导累进增加圣高度和延长QT的一个组成部分,和P的振幅,R,T波都增加了。缺血后,ST段和QT延长明显不同于空白控制(< 0.001),表明心肌缺血后明显的结扎左前降支。10分钟后再灌注,ST段高度和QT段均拒绝,这证明再灌注成功。PCr治疗后,ST段下降和QT环节回到正常水平。与对照组相比,无显著统计学差异(> 0.05),表明PCr施加一个好的治疗对心肌缺血的影响。同时,PCr组ST段的变化,室性心动过速(VT)和心室颤动(VF)明显低于缺血/再灌注组。P,T,R海浪和QT间隔明显小于缺血/再灌注组,而心率下降到正常水平。结果如图所示1和表1和2。

3.2。心脏的病理染色

再灌注的组织学变化引起的90分钟后立即进行评估通过苏木精和伊红染色。相比正常心肌组织(d、g), 30分钟后立即被发现缺血心肌变化。其中包括凝固坏死,心肌细胞无序,间质水肿(★),出血,和增加炎症细胞的浸润(◀)(e、h)。应用PCr,减少心肌细胞坏死、炎性细胞浸润减少,和有一个缓解心肌水肿(e, i)。这些数据表明,PCr能够改善心脏组织病理伤害由于心肌缺血。结果如图所示2。

3.3。在孤立的老鼠心脏冠状动脉血流的变化

为了间接估计30分钟缺血后心肌细胞的收缩能力,冠状动脉血流评估每五分钟使用一个圆柱体来收集血液再灌注期结束时。如图3,I / R组导致冠状动脉的血流量减少,与对照组相比,虽然PCr集团导致显著增加冠脉血流量比/ R组。然而,这并没有回到对照组水平。

3.4。缺血再灌注后MDA含量和PCr的治疗

如图4与对照组相比,I / R导致更高的脂质过氧化物的积累(< 0.001),MDA与I / R组相比显著降低(< 0.001)但没有回到控制的水平。

3.5。Immunoflorescence染色Cx43的老鼠的心脏

分析Cx43的分布,心脏组织与Cx43抗体和DAPI标记。在对照组,细胞核显然与DAPI染色,Cx43表达强烈的细胞膜(数字5(一)-5(c)和数字6(一)-6(c))。相比之下,I / R组,DAPI染色还显示细胞核,但细胞膜Cx43的表达显著降低(数字5(d) -5(f)和数字6(d) -6(f))。PCR组,复苏的Cx43表达细胞膜或多或少相同的空白对照组(数字5(g) -5(我)和数字6(g) -6(我))。与此同时,荧光强度进行了分析。与对照组相比,荧光强度的我/R组显著降低,荧光强度增加PCr治疗后。结果如表所示3。

4所示。讨论

缺血性心脏病(IHD)仍然代表着一个庞大的个人和全球卫生保健资源的负担。心血管研究的最新进展,死因仍是与高发病率和死亡率在全球范围内(24]。IHD病理生理学是更复杂的和多方面的比一个单一的、简单的、因果事件。很大一部分患者胆道极少或没有心外膜冠状动脉血管疾病。微血管疾病病因IHD起着重要的作用,通过调节血流量和氧和能量底物交付,在microcirculation-myocardium交互(25]。在过去的几十年,冠状微循环功能和结构异常已被描述为一个相关IHD发病机理。冠状动脉微血管功能障碍(CMD)代表一个共同的病理生理机制的II型心肌梗死。CMD可能后果也在心外膜血管行血液流动的特点,不断恶化的冠状动脉疾病(CAD),并建立一个恶性循环,导致心肌缺血(26,27]。CMD冠状循环的决定不能满足心肌代谢的需要,导致冠状动脉的血流量调节机制的失衡,包括离子通道,导致缺氧的发展,纤维化和组织死亡,这可能决定心肌功能的丧失,甚至超越了动脉粥样硬化斑块心外膜的存在。出于这个原因,离子通道可能代表之间的链接冠脉微血管功能障碍,缺血性心脏病,顺向心力衰竭(26]。心肌缺血是直接依赖于相声的损伤心肌能量状态和冠状动脉的血流量之间的关系。冠状macrovascular和微血管疾病可能代表只是一个部分的多方面的心肌缺血的病理生理学25]。

这种耦合的伴随疾病的病理缺血和心肌梗塞的治疗reinjury,即心肌缺血/再灌注损伤(米里),尤其耐火材料治疗(28,29日]。传统上,美里可以由于活性氧和氮物种(ROS / RNS)生成,减少一氧化氮(NO)、Ca^{2 +}注射过载和线粒体通透性转换孔(mPTP药物)。监管的炎症免疫反应,线粒体的能量和代谢染色质的表观遗传修饰,越来越多的新型分子米里和心脏保护的目标识别(30.]。

此外,再灌注疗法促进快速复苏心肌缺血区血流量,但可能导致进一步的并发症包括减少心脏收缩和导电率的函数,和不可逆转的组织坏死(31日]。因此,减少再灌注损伤已成为临床研究的一个重要目标。

作为一个至关重要的能源基质,PCr具有双重功能的存储和运输ATP能量代谢。外生PCr直接添加能量细胞通过PCr / CK系统[32]。药物动力学的PCr显示血液中两相的分布,PCr的清除率最初注入一剂后迅速。它必然强烈心脏心肌由于其高亲和力。相应地,通过这个直接交互,外生PCr在缺血性心肌可能执行很大。据报道,期间大鼠的心肌缺血,PCr条件可以促进细胞内ATP的水平,减弱代谢压力(33]。

为了检查PCr的保护作用在脑缺血再灌注损伤的心肌,在大鼠急性缺血/再灌注损伤模型建立了证明心电图和组织病理学变化。有证据可以证明效率的心电图变化的诊断急性心肌缺血/再灌注损伤(34]。在我们的实验中,PCr治疗后,ST段下降,QT段回到正常水平,表明PCr对心肌缺血产生良好的治疗效果。同时,PCr组ST段的变化,室性心动过速(VT)和心室颤动(VF)明显低于缺血/再灌注组。P TR海浪和QT间隔明显小于在缺血/再灌注组,而心率下降至正常水平。

除了I / R,炎症反应加重心肌损伤(35,36]。心肌梗死导致中性粒细胞浸润到缺血区域,这渗透可能导致心肌损伤(37]。心肌缺血再灌注后的组织学变化,心肌坏死,组织水肿,炎性细胞浸润明显心肌缺血后。用PCr治疗,观察到有明显的形态学差异。PCr治疗后,组织病理学显示心肌损伤可能发生逆转。我们的实验数据符合这些现象。应用PCr,坏死的心肌细胞减少,炎性细胞浸润减少,心肌间质水肿下降。这些数据表明,PCr可以改善心脏组织病理损害,引发的心肌缺血。

急性缺血再灌注心肌损伤可能包括机制与线粒体损伤和顺向能量代谢紊乱有关,钙超载、兴奋性氨基酸(eaa)神经毒性氧自由基的积累和其他炎性反应。在这些机制中,氧化应激损伤是一个重要的机制,这也是目前研究活动。在人体,ROS水平和抗氧化化合物在平衡生产过剩的活性氧导致氧化应激。氧化应激可能是起源于prooxidant和抗氧化的平衡剂的微扰的人体不能够消除体内的过量的活性氧(13]。用来评估自由radical-mediated心肌细胞损伤,MDA是一个至关重要的脂质过氧化的产物(38]。我们的研究证实,PCr抑制ROS的过度生成和细胞损伤具有保护作用,抑制MDA。此外,PCr可以增加冠状动脉的血流量后缺血/再灌注损伤。这些数据表明,PCr是有效保护和帮助经济复苏的缺血再灌注心脏。

最近,聚合酶链反应对心肌缺血再灌注的保护机制进行了广泛的研究。心肌细胞的主要连接蛋白,Cx43提供了结构基础维护的心肌细胞的电生理脉动39,40]。探讨聚合酶链反应的保护作用是否对心肌缺血再灌注损伤后Cx43的表达有关,我们建立了大鼠缺血/再灌注损伤的心肌模型和immunoflorescence染色观察Cx43的变化。我们的数据表明,在对照组,有可见细胞核染色,Cx43表达的膜在较高的水平,同时,I / R组Cx43的表达丰度减少,这是符合整体心肌缺血后心脏功能下降。PCr治疗开始时,再次Cx43蛋白的表达增加,对照组的水平接近。这是符合整个PCr后恢复心脏功能。上述数据表明,PCr对心肌缺血/再灌注损伤的保护机制可能直接或间接地增加和减少相关Cx43蛋白表达。

这项研究首次发现,PCr可能施加其影响心肌Cx43表达的影响。然而,行动的确切机制通过未来的研究需要进一步说明。

5。结论

我们的研究表明,PCr可以用于治疗和改善心肌缺血模型的缺血/再灌注损伤。在心电图ST段和坏死心肌细胞减少,炎性细胞浸润减少,心肌间质水肿下降,冠状动脉血流恢复。一个可能的机制是通过抑制氧自由基的产生和保护Cx43表达的蛋白质,从而恢复心肌的正常功能。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突的工作。

确认

作者感谢黄论她的帮助与激光扫描共焦显微镜。本研究支持的大学生创新创业训练计划项目(2020 x0736),教育和研究项目为中青年教师福建省教育部门(JAT170714)和横向(XDHT2020457A)。

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