肝素结合蛋白:连接四种不同心血管疾病的新生物标志物

摘要

心血管疾病是严重影响生活质量的一类重要疾病，其治疗值得进一步研究。肝素结合蛋白（HBP）是一种来源于中性粒细胞的粒细胞蛋白。当感染发生时，中性粒细胞释放HBP，从而导致血液中HBP水平升高。因此，HBP家族成员被认为是感染的重要指标。但是，仍然缺乏基本证据来证实HBP与心血管疾病之间的可能关系ses.利用生物信息学方法，我们研究了HBP网络在正常心脏和心血管疾病患者心脏中的作用。首先，我们使用开放靶点数据库获得了与动脉粥样硬化、心肌炎、心肌梗死和心肌缺血相关的HBP编码mRNA的列表。然后，我们构建了HBP-ge使用字符串绘制ne相互作用网络图。使用Cytoscape计算聚类系数，并使用MCODE进行子网分析。最后，通过Metascape富集分析相关信号通路，建立并分析拟议的HBPs间隙网络。计算HBP相互作用网络的聚集系数在患有动脉粥样硬化（0.496）、心肌炎（0.631）、心肌梗死（0.532）和心肌缺血（0.551）四种心血管疾病的心脏中，高于正常心脏在所有四种疾病中与上皮化相关的值此外，还发现了大量可能对这些疾病的治疗具有重要意义的HBPs。因此，HBPs在心血管疾病中确实具有高度的特应性连接网络，特定的HBPs或信号通路可能被用作开发心血管疾病新疗法的靶点。

1.介绍

心血管疾病是我国最常见的疾病之一，其发病率和死亡率呈上升趋势。心血管疾病的特点是急性发作、病情危重和进展迅速。动脉粥样硬化、心肌炎、心肌梗死和心肌缺血是临床上最常见的疾病，大多数患者因误诊和延误治疗而死亡。动脉粥样硬化主要累及大、中型动脉，以内膜脂质沉积、内膜局灶性纤维化、动脉粥样硬化斑块形成为基本病变。心肌炎是心肌的局限性或弥漫性炎性病变，其中心肌被炎性细胞浸润，并伴有邻近心肌细胞变性和坏死。心肌梗死是一种冠状动脉供血中断，供血缺血导致广泛心肌坏死的疾病。心肌缺血是心脏血流灌注减少，导致心脏供氧减少和能量代谢异常的病理状态。因此，迫切需要寻找一种具有代表性的生物标志物，通过其血浆水平和蛋白表达水平的变化来指示上述疾病的发生率，以改善治疗甚至实现预防。这项工作对于临床应用的新疗法的开发是有希望的。

HBP是一种由活化的中性粒细胞释放的蛋白质，当他们粘附在内皮细胞或当他们被循环的细菌代谢物刺激。HBP可促进内皮细胞骨架的重排，导致血管内皮屏障的破坏，白细胞从毛细血管迁移到感染部位，增加血管通透性[1]．研究表明HBP在炎症反应的调节中也起着重要作用。通过激活单核细胞/巨噬细胞，释放肿瘤坏死因子、干扰素等炎症介质，放大炎症反应，这与低血压和循环衰竭的发生密切相关[2]．

此前曾发现急性肾损伤患者血浆HBP水平异常[3.]，败血症[4]、胰腺疾病[5]，肺损伤[6，免疫系统疾病[7]自发性细菌性腹膜炎[8和其他疾病。然而，这些基础临床实验虽然作为HBP作用的辅助证明，却不能充分揭示其相互作用网络和遗传机制。在本研究中，我们使用生物信息学工具，如Cytoscape和Metascape，来分析HBP家族成员在心血管疾病(如动脉粥样硬化、心肌炎、心肌梗死和心肌缺血)中的相互作用网络。通过生物信息学分析，从基因和蛋白质网络的角度讨论HBPs之间的相互作用，以阐明HBPs作为典型心血管疾病严重程度和预后的新型生物标志物的价值。

2.方法

2.1.为心血管疾病构建假定的蛋白质相互作用网络

2.1.1.与疾病相关的基因和基因产物

使用开放靶点数据库获得与心血管疾病相关的蛋白质和mRNAs(https://www.opentargets.org)开放靶点是一项公私合作的倡议，旨在基于对基因组规模实验的分析，为治疗靶点的有效性提供证据[9]。它最近增加了针对疾病关联和新疾病注释的数据源。它还包含新的网络分析和可视化工具，可搜索多达200个目标[10.]。关键字“动脉粥样硬化”、“心肌炎”、“心肌梗死”和“心肌缺血”用作搜索词。单击“疾病”查询相关基因，并生成与该疾病相关的基因列表。

2.1.2。HBPs的蛋白质和基因列表

从Ori等人的附录表中共获得435个HBPs，对应1003个基因[11.]该表结合了文献整理、从公共数据库检索的数据以及亲和蛋白质组学方法生成的实验数据，以确保蛋白质列表尽可能完整。

2.1.3。HBP网络

我们将HBP基因列表与已知的疾病相关基因进行比较，以获得可能分别与动脉粥样硬化、心肌炎、心肌梗死和心肌缺血相关的HBP。这些基因使用数据库资源“检索相互作用基因的搜索工具”（字符串）进行映射，在Cytoscape中，获得每种疾病的假定蛋白质网络结构图。使用字符串插件生成的图具有相关的概率置信度得分，这是对描述两种蛋白质之间功能连接相互作用的可能性的估计。得分越高，表示置信度越高n多种数据类型之间的关联。

2.2.网络分析

2.2.1.聚类系数分析

Cytoscape 3.7.1是一个开源软件平台，它使用来自任何类型属性的数据可视化和集成复杂网络。它可用于多种领域，包括生物信息学、社会网络分析和语义网。它是我们用来识别候选基因的主软件。“网络分析器”Cytoscape中的工具用于确定四种疾病形成的HBP网络的聚类系数。NetworkAnalyzer是Cytoscape的Java插件，用于计算描述网络拓扑的特定参数[12.]．聚类系数是一个比率，即相邻节点之间的边数与它们之间可能的最大边数之比。网络的聚类系数是网络中所有节点聚类系数的平均值。聚类系数越大，相邻节点之间的关系越紧密。

2.2.2. 随机网络

将四种疾病中的肝素结合的假设蛋白质网络与八个随机网络进行比较，以确定假定的HBP交互是否为随机的网络。使用Cytoskape中的“随机网络”插件生成随机网络，该网页随机化节点以产生不同的聚类系数。将四种疾病的聚类系数与随机网络的平均聚类系数进行比较。如果推定的HBP网络的聚类系数显着高于相应随机网络的聚类系数，则被认为是良好连接的。

2.3.候选基因的搜索

2.3.1。SubNet网络的MCODE

Cytoscape插件MCODE包含一个用于蛋白质复合物的经典聚类算法，能够提取和可视化感兴趣的热点。根据数据设置参数，可以根据需要创建任意数量和大小的同一集群的子网，以识别关键节点的重要组成部分。利用该插件，我们获得了几个关键的子网网络，用于未来分析动脉粥样硬化、心肌炎、心肌梗死和心肌缺血的基因相互作用。

2.3.2. Hub基因的CytoHubba

CytoHubba是一个Cytoscape插件，可以根据网络特征对网络中的节点进行排序。CytoHubba提供了11种基于最短路径的拓扑分析方法，包括度、边穿透分量、最大邻域分量、最大邻域分量密度和最大簇中心度[13.]CytoHubba插件的优点是，它可以在一次操作中执行所有11种分析方法，并根据相应的分数对节点进行排序，从而合成生物网络中的重要节点。这种子网拓扑分析的结果为实验生物学家提供了对基本规则的新见解latory网络与蛋白质药物靶点[14.]．

2.3.3.热图的元景观

Metascape是一种功能注释分析工具，可帮助将当前流行的生物信息学分析方法应用于基因和蛋白质的批量分析。Metascape能够基于生物网格分析蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），实现基因本体论（GO）的交互式可视化网络和生成富集热图以增强我们对基因或蛋白质功能的理解。Metascape是生物学家在大数据时代全面分析和解释组学研究的有效工具[15.]．

3.结果

3.1.构建动脉粥样硬化、心肌炎、心肌梗死和心肌缺血的假定蛋白质相互作用组

通过将上述获得的HBP基因列表与从开放靶点获得的疾病相关基因列表进行比较，我们发现66个HBP基因与动脉粥样硬化相关，21个与心肌炎相关，71个与心肌梗死相关，34个与心肌缺血相关。Cytoscape生成的网络是一种“假定的蛋白质相互作用”网络，因为导出的HBP家族数据是mRNA表达数据，并且HBP相互作用网络是从字符串数据库检索的。这些蛋白在实际培养的细胞或组织中的表达是否与所确定的假定相互作用相对应尚不确定。网络分析用于量化这些相互作用的调节程度。相关HBP列表见补充表S1- - - - - -S4.由字符串插件生成的假定HBP网络图如图所示1(一)- - - - - -1 (d)．

3.2.聚类系数分析

HBP相互作用网络成员之间的关系是否比正常蛋白质相互作用和随机HBP网络成员之间的关系更密切，还有待检验。因此，我们计算了正常心脏的HBP相互作用网络、四种疾病的HBP相互作用网络（Ec_hepint）、非HBP相互作用网络（Ec_not hepint）和随机网络（Ec_hepint_random）的聚类系数[5]根据聚类系数确定网络连接程度。Ec_not hepint基因是来自开放靶点的疾病相关基因，确实包括来自HBP家族的基因。

根据“网络分析仪”正常心脏中的网络有三个相互连接的组成部分，具有高度互连的HBP，聚类系数为0.490。在动脉粥样硬化、心肌炎、心肌梗死和心肌缺血中，假定的HBP网络的聚类系数分别为0.496、0.631、0.532和0.551。这些值较高与正常心脏蛋白质网络相比（图2）.相应地，Ec_hepint的聚类系数大于Ec_not hepint和Ec_hepint_random，但心肌炎除外(图)2）.每个随机网络的聚类系数通常分布，因此，我们平均了八个随机网络以避免低概率区域中的值。因此，HBP网络的组分之间的相关性高于相应的随机网络和非肝素结合蛋白网络的相关性。因此，动脉粥样硬化，心肌炎，心肌梗死和心肌缺血的HBP相互作用网络是高度互连的模块，表明存在治疗靶标。

3.3。寻找HBPS的关键基因

在每种疾病的蛋白质相互作用网络中，都有紧密连接和松散连接的成分。为了进一步分析网络，我们通过“MCODE”插件生成了每个疾病的HBP网络的几个子网。对于具有多个子网的疾病，我们选择分析得分最高的子网，即连接最紧密的子网。通过对心血管系统产生的子网的分数进行反向序列分析（图3.），确定了一些关键的高度连接基因，包括惠普，CXCL12，COL3A1和PECAM1（表1）.

举例来说，COL3A1编码在可伸长的结缔组织（例如血管系统）中发现的纤维状胶原蛋白，经常与I型胶原蛋白相关联。该基因中的突变与ehlers-danlos综合征型IV和主动脉动脉瘤相关有关[16.]．编码的蛋白质PECAM1在血小板，单核细胞和中性粒细胞表面上发现并构成了大多数内皮细胞间细胞内连接。编码的蛋白质是免疫球蛋白超家族的成员，并且可能参与白细胞迁移，血管生成和整合素激活[17.]．惠普被称为加工以产生赤霉素的前预蛋白质的基因。它与游离等离子体血红蛋白结合，使近血红蛋白的降解酶，同时防止通过肾脏损失。此外，CXCL12编码趋化因子CXCL12，对淋巴细胞具有强烈的趋化作用，在细胞中发挥重要作用，包括免疫监测、炎症反应、组织内稳态、肿瘤生长和转移。这些基因编码心血管系统中的基本基质蛋白、免疫蛋白和趋化因子，类似于转运枢纽在蛋白质相互作用网络中，对心血管疾病靶点的研究具有重要意义。

3．4．各疾病HBPs中枢基因分析

通过分析网络可以获得许多类型的生物数据，包括关于基因调控，信号转导途径和蛋白质 - 蛋白质相互作用的信息[18.]．我们可以通过网络中每个节点与其他节点的连接程度来确定其重要性，从而确定生物网络的中心元素，即枢纽基因。

根据CytoHubba的分析结果，我们意外地确定了IL10作为动脉粥样硬化、心肌炎和心肌缺血的共同中枢基因（表2）.这F2该基因被发现是心肌梗死的中枢基因。这些结果强调了这样一种可能性，即如果有临床研究数据支持这些蛋白与患者生存率的关联，这些特异性HBP蛋白的水平可能是疾病治疗进展和预后的良好指标。

3.5.调查心血管疾病途径与HBPs之间的关系

元景观识别了所有统计丰富的术语(GO/KEGG术语)。累计超几何计算值和富集因子并用于筛选。然后，根据基因成员之间的kappa统计相似性，将剩余的重要项按层次聚类成一棵树。然后，将kappa得分0.3作为阈值，将树划分为术语聚类。最低的每个聚类内的值被选为在树形图中显示的代表术语。热图单元格根据它们的颜色进行了着色值，白细胞表示相应基因列表中该术语缺乏富集（图3.）.

通过分析这些氧化石墨烯，与hbp相关的基因与蛋白质相互作用的信号通路相连。因此，从整体分析的角度，可以确定HBP家族的具体作用机制。然而，蛋白质的具体功能还需要实验验证。

4.讨论

细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）是一个复杂的交联蛋白网络，是细胞增殖、存活、分化和迁移的重要调节因子[19.]．为了探讨HBP蛋白是否可以作为心血管疾病的生物标志物，我们采用蛋白质组学策略，通过丰富和分析HBP蛋白，来表征正常心脏和动脉粥样硬化、心肌炎、心肌梗死和心肌缺血患者心脏中的HBP网络。利用生物信息学分析工具Cytoscape预测关键的疾病相关基因，即HBPs及其相关因子。不同方法获得的结果在我们的研究中,可以看出HBP家庭形成一个高度交互的网络连接正常心脏和心脏从心血管疾病患者,在某种程度上,定义的角色重要的细胞外基质蛋白管理模块。

通过使用Metascape进行对比分析，我们发现这四种心脏病既有共同的基因，也有独立的基因。这些基因之间的关系可以在Circos图中清楚地看到（图4）.更多的紫色链接和更长的深橙色弧线意味着输入基因列表之间有更大的重叠。蓝色链接表示输入基因列表之间功能重叠的数量。在外面，每个弧线代表每个基因列表的身份。在里面，每个弧线代表一个基因列表，每个基因在弧线上都有一个位置。深橙色表示在多个列表中出现的基因，浅橙色表示该基因列表中独特的基因。紫色的线连接着多个基因列表共享的同一基因。蓝线将属于同一本体术语的不同基因连接起来(术语必须显著丰富，且大小不超过100)。

与输入基因数量相比，生成的图谱中的基因数量较少的原因是，当基因的连接程度极低时，基因被忽略，导致价值得分和其他指标太低。研究中的一点直接重叠是由于所使用的生物测定的变化导致的Meta分析中的常见观察。然而，基本上，更功能重叠是常见的，因为这些研究可能已经捕获了相同的生物过程的不同部分。

从历史上看，对生物标志物和靶向药物的研究大多始于临床试验。此外，在大量实验后开发的针对单个分子的药物，在治疗炎症性疾病和癌症的复杂病理机制方面效果较差。相比之下，我们相信整体系统biolog基于肝素相互作用因子的y方法，在充分的实验验证后，有可能为心脏相关疾病的生物标志物和药物靶点提供明确的证据。

这些结论也得到了“Metascape”中基因功能注释分析的支持，因为这些已建立的细胞信号通路和分子功能与动脉粥样硬化、心肌炎、心肌梗死和心肌缺血一致。例如，在富集术语分析中，与四种疾病相关的HBPs中富集的GO术语为“M5885”、“GO:0050865”和“GO:0046427”。通过对GO富集术语的分析，我们发现，在心血管疾病中，HBPs与细胞活化、细胞运动、细胞迁移、，和细胞粘附（图3.）在这些信号传导途径中显示出上调表达[20.].因此，Pagel等人[21.]据报道，HBP可以增加成骨细胞的增殖和活力，甚至可以促进发育良好的肌动蛋白细胞骨架的形成。Chen等人证明，抑制HBP转录可以减少炎症反应，是对抗动脉粥样硬化的有效疗法[22.]．xing等人。发现HBP激活M1巨噬细胞并抑制TNF-α脓毒症与IL-6分泌的关系[4，23.]．所有这些先前的发现都与我们的结果一致。M5885 (NABA_MATRISOME_ASSOCIATED)基因集包含编码ECM相关蛋白组合的基因，包括ECM亲和蛋白、ECM调节因子和分泌因子。

基于疾病网络模型中HBPs提供的证据，我们能够为使用生理和病理组织蛋白质组学技术进行HBPs的比较分析提供实质性的指导。

由于我们在HBP家族中发现了一些与疾病发展密切相关的中枢基因，即，IL10和F2，我们可以合理地表明这些HBP家族成员可以进一步瞄准临床实践中心血管疾病的诊断和预后。IL10是一种典型的抗炎细胞因子，具有明显的免疫抑制和组织保护作用，并抑制促炎细胞因子的分泌。此外，它促进了B细胞分化和增殖，抑制嗜酸性粒细胞存活和抗体介导的嗜酸性粒细胞炎症[24.]Aspelund等人证明IL10与促炎细胞因子同时增加，以避免宿主体内过度炎症，表明HBP和IL10可作为预测支气管肺泡灌洗液感染的生物标记物[25.]．同时，F2基因编码了一种保持血管完整性的蛋白质。此外，从蛋白质的C末端区域提取的肽具有抗菌活性大肠杆菌和铜绿假单胞菌［26.].此外，通过MCODE分析确定的关键基因，惠普，CXCL12，COL3A1和PECAM1，也可作为心血管疾病诊断的候选靶点。

这些结果表明，HBP家族成员与炎症反应和血管完整性存在实际相关性，但它们是否也是诊断和治疗涉及炎症和血管的其他疾病的候选生物标志物还需要进一步的研究来证明。

5。结论

HBPs在正常心脏和动脉粥样硬化、心肌炎、心肌梗死、心肌缺血等疾病患者的心脏中是一个高度调控的细胞外亚蛋白组，可作为未来临床诊断和治疗的生物标志物。通过大数据分析，我们发现HBP家族成员，如惠普，CXCL12，COL3A1，PECAM1，以及其他高度相关的基因在心脏病中发挥作用。重要的是，HBP基因家族成员在所有四种疾病中都发挥着共同的功能，例如，他们上调ECM亲和蛋白、ECM调节因子和分泌因子的表达。目前的研究证明了meta表达数据的系统分析能力，其中预先确定的不确定性和相互作用不会限制生成有用的预测和建议的能力。

虽然HBPs在疾病中的重要作用已在临床上得到证实，但其在心血管系统中的作用仍没有强有力的研究证据。本文是第一篇利用生物信息学模拟对蛋白质相互作用网络进行完整分析和预测的论文。尽管我们仍然缺乏临床标本，但这些将被使用d通过未来的研究来验证我们的发现。最终，如果HBP蛋白的这些模拟效应在实验上得到验证，那么可以根据涉及的不同疾病相关基因提前确定适当的治疗方法。这将对靶向临床治疗产生深远的影响。

数据可用性

用于支持本研究结果的HBPs基因列表包含在补充信息文件中。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

本文由蔡玉峰和张雪岩共同撰写。

致谢

国家自然科学基金项目(no . 81970248);国家大学生创新创业训练计划项目(no . GS201910533060)。关键词:边坡，边坡稳定性，边坡稳定性

补充材料

S1表：HBPs、心肌缺血、心肌梗死、心肌炎和动脉粥样硬化的基因列表；S2表：与心肌缺血、心肌梗死、心肌炎和动脉粥样硬化相关的HBPs基因列表；S3表：与心肌缺血、心肌梗死、心肌炎相关的非HBPs基因列表，和动脉粥样硬化；和S4表：Ec_hepint、Ec_not hepint和Ec_hepint_random的聚类系数列表。（补充材料）

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