自适应自噬在大鼠急性心肌梗死Cardiorenal提供保护

文摘

客观的。理解多因子的变化参与肾脏和心脏的急性心肌梗死(AMI)后的先决条件进一步的机制和早期干预,尤其是自噬的变化。在这里,我们讨论了自适应自噬的作用与AMI大鼠的心脏和肾脏。方法。大鼠AMI模型建立了切断的左前降支冠状动脉。动物被牺牲在2和4周后手术评估心脏和肾脏的形态和功能的变化,以及自噬通路。体外,HK-2 AC16细胞损伤和自噬通路化验后自噬抑制了3-methyladenine (3-MA)缺氧孵化器。结果。我们发现左心室收缩压(LVSP)显著降低模型组在星期2和4。在星期2和4,尿肾损伤的分子1 (uKIM1)模型组明显高于骗局。星期4,尿中性粒细胞gelatinase-associated lipocalcin (uNGAL)和尿白蛋白也显著增加。在星期2,microtubule-associated蛋白1轻链3-II (LC3-II) ATG5,和Beclin1显著升高的心脏和肾脏与sham-operated老鼠相比,但在p62水平没有变化。星期4,LC3-II没有显著增加和p62水平显著提高。此外,3-MA KIM1明显增加,NGAL,缺氧HK-2 caspase-3的活动和AC16细胞。结论。自噬将进行自适应变化,发挥保护作用后大鼠的心脏和肾脏AMI。

1。介绍

目前,AMI占中国冠心病的比例最高1]。研究表明,肾损伤是一种常见的有害事件的AMI,经常与高死亡率(2,3]。更重要的是,据报道,慢性肾脏疾病发生在45 - 63%的充血性心力衰竭(CHF)患者肾功能的恶化也是心力衰竭的一个重要原因,导致预后不良,甚至死亡4,5]。尽管cardiorenal综合征(CRS)得到了关注因为它在2008年被定义和分类,心脏和肾脏之间的机制仍然是模棱两可,和更好的治疗干预改善结果是仍然缺乏6]。因此,了解多因子的变化参与肾脏和心脏AMI后最关键的是需要进一步探讨的潜在目标机制和早期干预。

自噬是一种有效的机制等有害细胞内物质的降解受损细胞器和错误折叠的蛋白质,维持细胞内稳态。它起着至关重要的作用在肾脏和心脏疾病的发病机理7]。失去autophagy-related 5 (ATG5),自噬的关键蛋白,导致糖尿病心肌病心力衰竭,而增强的自噬可以延迟缺氧心脏疾病的进展,改善心室重构(7- - - - - -9]。此外,自噬诱导急性肾损伤保护肾小管上皮细胞损伤(10]。张等人使用雷帕霉素作为自我吞噬受体激动剂治疗心力衰竭大鼠近端冠状动脉结扎所致[11),他们发现,自噬可以改善心脏功能和细胞凋亡。然而,自噬如何改变没有检测到。很少有研究发现自噬心脏和肾脏的变化同时,是否他们的变化是一致的。更重要的是,这是使用自噬的基础治疗cardiorenal综合症。考虑到这些事实,在我们的研究中,我们测试了自噬的作用后大鼠的心脏和肾脏急性心肌梗死(AMI)。首先,我们澄清这些变化是否一致在心脏和肾脏,然后阐明自适应自噬的保护作用。

2。材料和方法

2.1。心肌缺血模型

动物实验和应用程序都是由常务委员会批准对动物在东直门医院隶属于北京中医药大学(协议编号:17-12,北京)。男性Sprague-Dawley老鼠(重量,200±20 g)在本研究从北京获得至关重要的河实验动物技术有限公司. .(许可号11400700368087;北京,中国)。提出了在实验中,所有的动物在动物屏障系统重点实验室的中国教育部的内科,北京,免费的纯净水和普通饲料。与AMI大鼠建立了永久性的左冠状动脉结扎如前所述[12]。sham-operated组只给开胸,打开心包没有结扎冠状动脉左前降枝。上述操作完成后,胸腔是完全和紧密关闭。心电图(ECG)和通风机是断开连接的手术。所有的动物都是仔细监控,直到他们允许自主呼吸恢复足够的意识。与术前心电图相比,st段结扎后立即升高,和病理Q-waves出现在手术后第二天,这表明模型建立成功。这些大鼠心肌梗死后存活属于模型组。最后,0.24 g青霉素(F6062105、河北、中国)腹腔注射三天预防感染。动物被牺牲在2和4周后操作。

2.2。心脏和肾脏功能的检测

插管的内部进行了左心室心脏血流动力学检测大鼠(bl - 420年代,成都,中国)在周2和413]。麻醉的大鼠后,颈部的皮肤准备和消毒,动物被定位在仰卧位。前颈肌肉很仔细,直言不讳地分离暴露右侧颈动脉。切断后的近端和远端动脉,减少“T-notch”是血管。然后,一个heparin-f PE导管(内径0.05毫米)插入正确的颈动脉和小心翼翼地推到左心室。导管的另一端连接到生物功能采集系统(bl - 420;成都,中国)。信号稳定后5分钟,记录以下四个指标:左心室收缩压(LVSP),左室舒张末压(LVEDP),和最大的积极和消极的价值观dp / dt (±dp / dt max)。在星期2和4,收集尿液和血液样本。血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)测定,uKIM1, uNGAL,尿白蛋白水平测量根据制造商的指示(C011-2、C013-2、南京建成科技,南京,中国; ab119597, ab119602, ab108789, Abcam). Then, renal cortex specimens and the myocardium were processed for morphological studies or for the western blot analysis.

2.3。组织学和免疫组织化学研究

肾脏和心脏部分(3μ米厚)沾周期性acid-Schiff (PAS),马森的三色的染色,或苏木精和伊红())如前所述14]。鼠标anti-LC3B组织(sc - 271625),鼠标anti-p62 (ab56416 Abcam)和辣根过氧化物酶(合)标记anti-mouse免疫球蛋白抗体(pv - 9001;中山金桥生物科技技术,中国北京)被用于组织免疫染色化验如前所述[15]。图片(15每个老鼠的照片)100 A1哈尔显微镜下拍摄(蔡司显微镜,耶拿,德国),每幅照片拍摄时间都是在同样的条件下。表达水平LC3-II和照片中p62分级规模的1 - 5点的数量和平均分数随后的计算。细胞凋亡是由TUNEL细胞凋亡测定工具包(G3250 Promega,菲奇堡,WI,美国)根据制造商的指示。

2.4。免疫印迹分析

如前所述(执行的免疫印迹分析14]。20μg总蛋白质是装载在叠加的聚丙烯酰胺凝胶的实验。体外,当样本加载在凝胶测试LC3-II Beclin1,β肌动蛋白,同样的样本装入另一个测试中p62凝胶作为平行实验。主要抗体LC3B (ab51520 Abcam) p62 (ab56416 Abcam) ATG5 (ab108372 Abcam) Beclin1 (ab207612 Abcam) GAPDH (60004 - i -搞笑,Proteintech),β肌动蛋白(sc - 47778, Santa Cruz),和HRP-conjugated二级抗体(SA00001-1 SA00001-2, Proteintech)。

2.5。细胞培养和治疗

AC16细胞获得美国类型文化集合(写明ATCC)和培养在杜尔贝科的修改鹰中有15%胎牛血清(美国的边后卫,HyClone UT), 100 U /毫升青霉素、链霉素和100毫克/毫升(美国生活技术,卡尔斯巴德,CA)。细胞系培养在37°C在湿润的气氛中有5%的公司₂。人类近端小管(HK-2)细胞(写明ATCC)保持在低葡萄糖DMEM(美国纽约Gibco,大岛)补充的边后卫(Gibco)在标准条件下为10%。细胞被刺激与缺氧和3-methyladenine (3-MA)(5毫米;σ,圣路易斯,密苏里州,美国)。

2.6。细胞缺氧模型建立

我们培养细胞与低葡萄糖中在氧气室1%氧气和二氧化碳和氮气5% - 94%,4和24小时。然后,上层液体AC16 HK-2细胞收集,caspase-3的活动和水平的KIM1 NGAL被ELISA试剂盒(Abcam)测量。

2.7。统计分析

所有统计测试用SPSS 21.0进行。所有的数据都表示为平均值±标准平均误差(SEM)。使用独立的样本群进行了比较t以及。多个执行组比较用方差分析,其次是图基测试。的价值被认为是显著小于0.05。

3所示。结果

3.1。心脏功能的变化与AMI大鼠

在星期2,与虚假的集团相比,左心室前壁和模型的顶点组有明显的梗死,梗死区域变成了白色,先端倒塌。4周,模型组的心室壁变薄,崩溃,显示广泛的苍白纤维化后永久性结扎左前降支。虽然我们收集总值心脏图像和心脏大小,我们并没有发现心脏大小的差异之间的团体在这项研究(补充数据1),这可能是由于左心室重构。如表所示1LVSP明显降低模型组在星期2和4。之间没有改变LVEDP虚假的组和模型组在星期2,而LVEDP显著增加在星期4和模型组明显高于周2。+ dP / dt马克斯显著降低模型组在星期2和4。与虚假的组相比,dp / dt马克斯也显著衰减模型组在星期2和4。

3.2。与AMI大鼠肾功能变化

我们发现肾小管损伤标记uKIM1模型组显著高于假组在2周,但没有增加uNGAL水平。,星期4,uKIM1 uNGAL,尿白蛋白水平显著增加在模型组(图1(一))。我们没有观察到模型中增加可控硅和包子水平组。

3.3。心脏和肾脏的组织学变化与AMI大鼠

马森的染色显示,纤维化模型组更大的面积在星期2和4的心,但是没有明显的肾脏纤维化(补充数据1 b)。这些数据表明,纤维化可能不是一个主要因素的肾脏损伤模型。小管扩张,肾小管基底膜分离,在模型组和空泡变性PAS染色。)染色,我们观察到大量的炎症细胞浸润模型组心肌细胞在周2(补充数据1 b)。细胞凋亡中发挥着关键作用在心脏衰竭和急性肾损伤10,16];所以我们用TUNEL评估凋亡状况。TUNEL结果表明心肌细胞凋亡显著增加在星期2和4,模型组肾小管细胞的凋亡率也显著增加在星期4,但没有增加2周(图1 (b))。

3.4。自噬的变化与AMI大鼠的心脏和肾脏

自噬在保护中扮演一个重要的角色从心肌损害心脏功能8]。因此,我们发现自噬在肾脏和心脏的变化AMI后星期2和4。我们检测到的水平LC3-II p62在近端肾小管和心肌免疫组织化学和免疫印迹。在星期2,LC3-II显著升高的心脏和肾脏与sham-operated老鼠相比,尽管p62没有显著增加,与自噬通路ubiquitinated总量和退化在自噬体处理(17]。然而,在星期4,我们发现p62显著调节心脏和肾脏,而LC3-II没有显著增加(图2)。这些结果表明,在AMI后心力衰竭的早期阶段,自噬的诱导可能促进p62[的退化18]。随后,我们检测到的表达ATG5 Beclin1,上游吞噬的蛋白质。我们发现在星期2,ATG5和Beclin1模型组显著增加,在星期4,与虚假的组相比没有显著增加。与肾脏心肌的变化是一致的。

3.5。自噬抑制效应HK-2和AC16细胞在缺氧条件下

了解自噬的作用在AMI后肾脏和心脏,我们建立了一个模型的缺血和缺氧体外演示细胞损伤和自噬的作用。我们发现的活动caspase-3 AC16和HK-2细胞在缺氧组显著增加。KIM1和NGAL的水平显著增加感染的细胞HK-2(数字3(一个)和3 (b))。Beclin1水平和LC3-II AC16 HK-2细胞缺氧诱导4小时后急剧增加,虽然p62水平没有显著变化。我们也观察到,在上述指标没有显著差异24小时缺氧诱导(数据未列出)。孵化后3-MA抑制自噬,Beclin1和LC3-II显著下降,p62水平急剧增加时,在AC16(图3 (c))和HK-2(图3 (d))。

4所示。讨论

在这项研究中,自噬的变化被发现在大鼠AMI后星期2和4,进一步讨论了自噬在体外的影响。我们发现自噬在心脏和肾脏显示一个动态的过程。在心肌梗死后第2周,自噬是自适应增加。随着时间增加,自噬的水平会逐渐降低,而损害逐渐恶化,尤其是肾功能。更重要的是,在体外,损伤和细胞凋亡抑制自噬后显著增加。结果表明,自适应自噬AMI后肾脏和心脏免受损伤。此外,本研究是有益的自噬对AMI的早期临床阶段的干预。

首先,我们建立了AMI模型通过切断左冠状动脉的前降支,这类似于人类心脏衰竭的发病机理和可再生的。研究表明,心脏和肾脏之间的交互的致病机制可能与血流动力学扰动,nonhemodynamic途径,交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、炎症和氧化应激(19- - - - - -22]。心肌梗死的急性期,炎症是心脏损伤的主要原因。急性期通常是视为一个星期在MI。两周后的心肌梗死缺血心肌逐渐成为纤维化,格式化疤痕组织,我们可以看到大量的白色心肌纤维组织在我们的实验中(补充数据1)。第二,血液动力学将是最重要的原因之一心脏和肾脏损伤。心输出量减少,肾脏灌注减少,从而导致减少随后的肾小球滤过率和肾血管阻力增加23]。因此,我们建立了一个模型体外缺血和缺氧。更重要的是,在我们的实验中,我们发现KIM1和NGAL增加,这都是管损伤的敏感指标(24,25]。因此,体内和体外,我们发现近端肾小管损伤标记和自噬水平。这可能是肾小管更敏感比肾小球缺氧;因此,肾小管受损肾小球(前19]。自噬是另一个重要的链接在心肌梗死后病理变化的研究,发挥了至关重要的作用,以保护肾脏或心脏损伤(26,27]。然而,很少有研究发现自噬的变化同时心脏和肾脏。在我们的研究中,我们发现,改变自噬的心脏与肾脏是相一致的。这是重要的自噬cardiorenal综合症的治疗,因为自噬在一个方向上行动。光华et al。28)发现,自噬活性降低,溶酶体积累在AMI患者的外周白细胞增加。似乎自噬可能是全身反应。从这个角度来看,它是特别重要的研究自噬的机制的变化,以便更好地应用于临床治疗。

我们的研究结果表明,自噬的变化与心脏,肾脏是一致的,自噬是一个动态变化的过程。从周2周4,LC3-II变了,从一个显著增加略有上升,p62改变从没有明显变化显著增加。p62的积累可能会由于自噬诱导减少或溶酶体降解功能障碍疾病的加重。随后,我们发现autophagy-induced相关蛋白质,ATG5, Beclin1。在星期2,ATG5的表达和Beclin1急剧增加,而在星期4,他们增加了轻。随着autophagy-induced的活动增加,降解p62增加在星期2。在星期4,autophagy-induced不足,p62增加。这些表明,自噬诱导增加在星期2和星期4不足。当肾功能的变化中的uKIM1模型组明显高于在周2,周4,uKIM1, uNGAL,尿白蛋白水平显著增加(图1(一))。上述结果表明,自噬诱导增加时,它可以防止肾脏损伤。这些变化可能与缺血和缺氧导致自噬增加自适应。至于在体外实验,AC16 HK-2细胞在缺氧孵化器孵化24小时,和损伤指标显著增加,而无显著差异发生在autophagy-related指标(数据未列出)。当我们改变了孵化时间4小时,自噬开始增加自适应。这些说明自噬诱导的早期缺氧,并随着时间的增加,自噬逐渐削弱。更重要的是,当这些细胞被孵化3-MA,自噬抑制剂,损伤标记物增加。自适应自噬发挥了AMI后的肾脏和心脏保护作用,这可能是参与各种机制。

自噬降解受损的细胞器造成的缺血和缺氧保护心肌和肾细胞损伤和凋亡。学者们发现自噬不仅非选择性降解代谢废物回收养分产生能量(29日),但也高度选择性地降解蛋白质错误折叠和受损,包括aggrephagy mitophagy, lisophagy, xenophagy。特别是,当细胞在缺氧条件或连续的氧化应激,或者当大量受损的线粒体ROS生成的和其他细胞器,自噬可以降解受损的细胞器保持体内平衡的细胞(30.]。自噬体包含的物质被删除后成熟,它与溶酶体结合形成自吞噬泡,然后,在溶酶体水解酶的作用下,自噬小体和其内容是退化。有趣的是,我们的先前的研究报道,自噬被溶酶体灭活功能障碍,严重损伤的肾小管上皮细胞(15,31日,32和足细胞33]。持续的缺血和缺氧会导致溶酶体损伤和自噬失活,从而加速细胞老化和启动细胞死亡通路。另一方面,有一些共同监管之间的分子自噬和凋亡34]。研究表明,在病理条件下,bcl - 2,抑制细胞凋亡的蛋白,可以从Beclin1分离,所以Beclin1可以诱导自噬抑制细胞凋亡(35,36]。然而,连续的压力会导致细胞凋亡信号caspase-3 caspase-8被激活,可以打通的N - c端Beclin1使它无法诱导自噬(37,38]。这似乎是减少的原因之一,自噬诱导4周相比,AMI后2周。

总之,这项研究提供了实验证据在AMI的早期干预自噬。,强大的结论,这将是值得改善动物实验3-MA对待。也许更好的证明自适应自噬与AMI大鼠的作用。在接下来的实验中,我们将开展相关研究。此外,潜在机制的自适应自噬保护心脏和肾脏仍不清楚,在未来,值得更深入的讨论。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

j•L和点W的构思和协调研究。Z.D.F, H.X.J, H.Y.C设计的实验和写的手稿;Z.D.F完成图4。Y.N.我的构思和修改后的文章。H。W和R.B.Y执行和分析实验如图2。X.T.H执行和分析实验如图3。hX和如Z执行和分析实验如图1。H.C.修订后的手稿。所有作者回顾了结果,批准了最终版本的手稿。陈Zhendong冯、汉雪江和惠阳co-first作者和同样促进了这个工作。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(81774278)。

补充材料

补充1:心脏和肾脏形态学改变后的大鼠AMI。(一)心脏解剖的形象。与虚假的集团相比,左心室前壁和模型的顶点组有明显的梗死,梗死区变成了白色,先端倒塌,特别是在星期4。比例尺= 5毫米,n = 6。(B)在心脏和肾脏形态学。PAS染色,马森的三色的染色和圆)染色的老鼠。马森的染色显示,纤维化模型组更大的面积在星期2和4的心,但是没有明显的肾脏纤维化。酒吧规模:50µm, n≥5。(补充材料)

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