亚临床甲状腺功能减退及其与心血管死亡率增加的关系

摘要

甲状腺激素在调节不同的代谢功能和多个器官的功能方面起着重要的作用。甲状腺激素轴的改变会对重要器官和系统的稳定性产生深远的影响，尤其是心血管系统。甲状腺功能减退症根据临床表现分为显性和亚临床。有一些证据支持甲状腺素激素替代治疗亚临床甲状腺功能减退对心血管死亡结果的好处。然而，测量和治疗高促甲状腺激素(TSH)水平的新诊断心衰患者的射血分数保留的临床相关性需要进一步研究。在这篇报道中，我们回顾了目前关于亚临床甲状腺功能减退对保留射血分数的心衰患者的预后意义的证据。

1.背景

甲状腺激素调节不同的代谢功能和多个器官的功能。当甲状腺激素轴发生改变时，可导致甲状腺功能减退或亢进。甲状腺功能减退在临床上表现为显性或亚临床。亚临床甲状腺功能减退症定义为无症状，促甲状腺激素(TSH)水平升高，游离T3和游离T4水平正常。显性甲状腺功能减退比亚临床甲状腺功能减退有更多的信息。众所周知，显性甲状腺功能减退与心血管疾病有关，如加速动脉粥样硬化和冠状动脉疾病。T3和T4似乎对心血管系统都有有益的影响。T3促进心肌舒张，降低周围血管阻力，而T4替代治疗有助于改善亚临床甲状腺功能减退患者的血流动力学[1］．

有一些证据表明，甲状腺激素替代对亚临床甲状腺功能减退患者心血管死亡率的益处。然而，在射血分数保留的新诊断心衰患者中测量和治疗高TSH水平的临床相关性需要进一步研究。已经证实，心脏病会改变甲状腺激素的代谢。相反，甲状腺激素功能障碍可导致心室收缩或舒张改变，同时心功能受损。甲状腺功能障碍可作为一种有助于HF发病/进展的共病[2］．

2.遗传学

T4构成了人体内甲状腺激素的主要循环部分。T4被碘甲状腺原氨酸去碘酶转化为T3，这种生物活性形式对靶端器官产生实际影响。T3通过两种不同的机制影响心肌，基因组和非基因组。基因组效应是通过上调参与结构蛋白生产的基因表达来实现的，这些结构蛋白包括肌酸/内质网钙atp酶(SERCA)和心肌肌球蛋白重链[3.］．低甲状腺激素水平导致SERCA-2活性水平下降，该活性通过与钙密切相关的腺苷5 ' -三磷酸酶(ATPase)控制收缩和舒张周期，导致心肌僵硬，最终左心室舒张功能障碍[4］．T3与细胞核内的甲状腺激素受体结合。这些核受体与位于特定基因启动子区域的甲状腺激素响应元件结合。在心脏中，这些类型的受体已被确定为TR -1、TR -2、TR -1和TR -2 [5］．它们具有不同的功能，可以充当正面或负调节器。例如，Trα-1在调节心脏中的一些生理功能方面发挥着重要作用，而TRα-2通过对TRα-1发挥负调节效应具有拮抗的生理作用6］．

甲状腺激素参与了超极化激活的环状核苷酸门控通道和蛋白质的调控，以及特殊起搏器细胞中编码的基因。此外，血管平滑肌细胞中的血管紧张素受体似乎受到T3核受体的调控[7］．内皮微粒与内皮损伤和功能障碍有关，在亚临床甲状腺功能减退、缺血性心脏病和充血性心力衰竭患者中也发现了这种微粒。已经观察到，一些相关基因编码一种特定类型的蛋白质，参与心肌收缩，如α和β(上面提到)，钠钙交换剂，PLB，和β肾上腺素能受体MHC。一旦这些基因的表达被改变，就会出现一连串的事件，心脏收缩力、钙循环和舒张舒张都会受到影响，进而导致心力衰竭[8］．

甲状腺激素水平低的患者似乎陷入了一个循环，甲状腺激素水平低导致心力衰竭。与此同时，心力衰竭会降低心脏中甲状腺激素的信号，从而增加总体死亡率。如果我们把这种现象与对心脏组织以外的结构的影响结合起来，整体死亡率就会变得非常高[9］．一个众所周知的例子是甲状腺功能减退患者的高胆固醇水平之间的关系，无论是显性的还是亚临床的。我们知道，高脂血症是冠心病的主要危险因素，最终会导致心力衰竭。但更重要的是,一些研究表明,超过90%的患者明显的甲状腺功能减退和一些亚临床甲状腺功能减退患者的血脂紊乱,包括低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白a .甲状腺激素治疗会导致这些紊乱的逆转10］．

另一个例子是在一些对低水平甲状腺激素的动物的研究中报道的组织学变化。动物的心脏有粘多糖的积累，这可以导致心肌损伤。这种损害类似于其他情况引起的损害，可导致粘多糖在人体内积累。其中大多数是最终导致心力衰竭的遗传条件;虽然在人类中缺乏强有力的证据，但已经有病例报告证明了这种联系[11］．

最后一个例子甲状腺功能减退之间的相互作用和心脏衰竭是低T3水平似乎有直接的关联与左心室功能障碍的程度和NT-pro-beta利钠肽的水平,这意味着T3水平越低,左心室功能障碍和越越高的生物标记。然而，这种相关性并不存在于低水平的T4或高水平的TSH。在临床水平上，T3水平低与特发性扩张型心肌病存在相关性[12］．

这个结论引出了一个重要的问题。如果甲状腺功能减退与心力衰竭死亡率的增加有关，并且有证据表明替换甲状腺激素有好处，那么我们应该在多大程度上考虑替换它们?

关于亚临床甲状腺功能减退是否会增强心力衰竭的危险因素，Rodondi等人的一项研究发现，以下危险因素与亚临床甲状腺功能减退有统计学意义上的关联:吸烟、糖尿病、周围血管疾病和高胆固醇水平。在同一研究中，尽管促甲状腺激素(TSH)水平超过7 mIU/L具有统计学意义，且样本仅包括住院患者，但与充血性心力衰竭有直接关联[13］．

3.讨论

临床体征和症状很难预测甲状腺状况，特别是在老年人群中，亚临床甲状腺功能减退的诊断纯粹基于TSH升高和游离甲状腺素水平正常的生化基础。由于诊断依赖于TSH水平的升高，确定参考范围的上限是确定亚临床甲状腺功能减退症的关键。在一项大型临床试验中，所有年龄组的综合观察表明TSH水平为4.5 mIU/L为正常的上限范围[14］．多项研究表明，随着年龄的增长，亚临床甲状腺功能减退的发生率会增加[14- - - - - -16］．然而，正常的TSH分布随着年龄的增长而向更高的浓度转移，这导致了老年人对该诊断的过高估计[17］．一项针对老年患者的纵向队列研究没有发现亚临床甲状腺功能减退与心血管或全因死亡率之间的关联，这增加了人们对根据目前推荐的临界值治疗轻度超常TSH水平的关注[18］．

亚临床甲状腺功能减退患者代表了一个二型人群，可以是带有甲状腺疾病危险因素的显性甲状腺功能减退的前兆，也可以是具有甲状腺功能储备的无症状疾病[19］．一项前瞻性研究发现，在10年随访期间，TSH水平超过6 mIU/L的亚临床甲状腺功能减退患者中，多达55%最终发展为显性甲状腺功能减退[20.］．甲状腺肿的临床证据和抗甲状腺抗体的存在可作为显性甲状腺功能减退进展的预测风险分层指标[20.，21］．

亚临床甲状腺功能减退在心血管疾病和死亡率中的临床重要性仍然存在争议，大多数研究提供了相互矛盾的结果。这可能是由于选择了异质性的患者群体，在定义亚临床甲状腺功能减退时任意指定TSH参考界限，缺乏基于TSH升高程度的研究组分层，不同的研究设计，以及直接解决患者预后关系的随机对照试验的缺乏。

尽管有广泛的研究，但围绕甲状腺相关心血管疾病的各个方面仍存在临床不确定性。最新的美国心脏病学会/美国心脏协会心衰诊断和管理指南建议测量所有新诊断心衰患者的甲状腺功能，因为它代表心血管疾病的潜在可逆原因。尽管如此，对于心力衰竭患者的亚临床甲状腺功能减退的管理还没有提出具体的建议[2］．

有研究提出亚临床甲状腺功能减退分级系统，根据其严重程度分为1级(TSH水平小于10 mIU/L)或2级(TSH水平大于10 mIU/L) [22］．两组患者的自然史可能存在显著差异，2级患者心血管事件发生率较高，向显性甲状腺功能减退的转变率较高[23，24］．一项涉及老年人群(>85岁)的大型前瞻性研究发现，1级亚临床甲状腺功能减退与全因死亡率降低之间存在相关性[25］．2组亚临床甲状腺功能减退患者较高的心血管死亡率与已知的甲状腺素对心脏功能和代谢的心血管作用有关。在显性甲状腺功能减退中发生的心血管改变也在亚临床甲状腺功能减退中被发现，其影响仅在紊乱程度上有所不同[26］．值得注意的是，小鼠模型研究表明，在轻度甲状腺功能减退时，血清甲状腺素水平并不反映心肌组织T4水平，而心肌组织甲状腺功能减退发生在正常血清甲状腺素水平的情况下[27］．全身血管阻力增加，动脉僵硬，内皮功能改变与亚临床甲状腺功能障碍有关。心血管风险的增加也与致动脉粥样硬化前脂质谱改变有关，这是左旋甲状腺素替代治疗的可逆情况[28］．左旋甲状腺素治疗对内皮功能和内膜-中膜厚度的好处已经在以前的随机试验中得到了很好的证明[27，29］．这些益处是否会带来更好的临床结果还有待确定。

在以健康老龄化和身体组成为基础的研究中，作者通过前瞻性随访患者超过4年，调查了促甲状腺激素水平对有害心血管后果的影响。该研究得出结论，TSH水平超过7 mIU/L和超过10 mIU/L的患者发生心力衰竭的危险比分别为2.58和3.26 [30.］．Rodondi等人对55000多人进行的另一项研究表明TSH升高程度与心血管事件发生率和死亡率呈正相关[23］．Collet等从10个队列研究中收集的数据显示，冠心病相关死亡率的风险比为1.24，冠心病事件的风险比为1.21 [31］．一些研究表明TSH的临界值超过10 mIU/L可以用来确定亚临床甲状腺功能减退患者心血管事件风险增加。心血管健康研究对一组患者进行常规超声心动图检查6年，以确定有发生心力衰竭风险的患者。研究发现，与甲状腺功能正常的人群相比，TSH超过10 mIU/L的患者低射血分数心力衰竭的风险更高。Collet等人也证实了一个人的抗体状态并不会增加冠心病的风险，因为临床和亚临床甲状腺功能减退患者可能有也可能没有阳性抗体[32］．

cardiac-ankle血管指数,动脉硬化的一个指标,研究了在亚临床甲状腺功能减退和增加索引值与β利钠肽(BNP)水平升高相关,反映的影响减少组织T3水平心室、动脉壁压力动态的变更(33］．虽然许多研究描述了心脏病和显性甲状腺功能减退之间的关系，但一项研究表明扩张型心肌病与亚临床甲状腺功能亢进有关，而不是亚临床甲状腺功能减退[34］．

它也指出,T3的水平与功能水平根据他们的纽约心脏协会(NYHA)类激素水平较低,与NYHA分级越高,使其预测死亡率在NYHA III和IV类(35，36］．一项研究表明，在射血分数保留的心力衰竭患者中，有22%的患者因T3水平低而改变了甲状腺功能[35］．然而，现有的证据，基于目前的文献，仍然是矛盾的某些群体的患者。在一项针对心力衰竭和射血分数降低患者的研究中，亚临床甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退都不是显著的预后因素[37］．

4.临床的视角

心血管疾病和亚临床甲状腺功能减退之间的关联，虽然显著，但可通过甲状腺激素替代的改善或逆转来反映，如舒张功能障碍和颈动脉内膜-中膜厚度(亚临床动脉粥样硬化的标志)[38，39］．在2005年,一个共识面板从三个认可组织如美国临床内分泌学家协会,美国甲状腺协会和内分泌学会推荐替代甲状腺激素如果TSH < 10,但是治疗是合理的亚临床甲状腺功能减退患者如果TSH > 10 [40］．目前的临床实践指南建议治疗TSH水平大于10 mIU/L的亚临床甲状腺功能低下患者[41］．TSH水平低于10 mIU/L的甲状腺素替代应根据患者的年龄特征和临床甲状腺功能减退症状量身定制。需要进行更多的研究，以确定亚临床甲状腺功能减退患者的特定高危亚群，包括那些可能进展为显性甲状腺功能减退的患者，以确定甲状腺素替代的适宜性[40］．选择性心力衰竭患者如果发现有亚临床甲状腺功能减退，则可从甲状腺激素替代治疗中获益。这种治疗益处在射血分数保留的心力衰竭患者中更明显，这是一个相对较少研究的人群。

5.结论

综上所述，我们可以得出结论，甲状腺功能减退及其亚临床对应物对心力衰竭患者有预后影响，因为它与心血管死亡率增加有关。由于存在一些因果关系的证据，似乎可以进行基本的心脏检查，如超声心动图，以评估亚临床收缩期和舒张期功能障碍，作为初步评估甲状腺功能减退患者的一部分。心功能障碍的证据可能有助于确定亚临床甲状腺功能减退患者甲状腺素替代治疗的适宜性。

缩写

TSH:	促甲状腺激素
T3:	三碘甲状腺氨酸
T4:	甲状腺素或Tetraiodothyronine
SERCA的:	石棺——/内质网calcium-ATPase
atp酶:	腺苷5 '三磷酸酶
NYHA:	纽约心脏协会。

的利益冲突

作者没有利益冲突需要披露。

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