成人实体器官移植后迟发性淋巴增生性疾病:病例系列和文献综述

摘要

移植后淋巴增生性疾病(PTLDs)是一组异质性肿瘤，具有广泛的临床和组织学表现。由于PTLDs的受累部位和组织学类型的多样性，其管理具有挑战性。免疫抑制的长度和类型与PTLDs的出现相关，大多数病例出现在移植后的头两年。这个病例系列描述了五个具有罕见组织学特征和多器官累及的晚发性ptld。

1.介绍

移植后淋巴增生性疾病(PTLDs)包括一组异质淋巴或浆细胞增殖/肿瘤，表现出广泛的形态，并可在实体器官移植(SOT)或造血干细胞移植(HSCT)后发生。

虽然PTLD可在器官移植后的任何时候发生，但近60-80%的患者在移植后一年内被诊断为PTLD [1，2］．PTLD的发病率在SOT后4-5年再次上升，而PTLD晚期的克隆增殖机制尚不清楚。迟发性PTLD发生于SOT后2-10年内[1，3.，4非常迟发性PTLD发生在移植后10年以上[5］．

世界卫生组织(WHO)将PTLD分为四大类:非破坏性PTLDs(以前称为早期病变)、多形性PTLDs、单形性PTLDs和经典霍奇金淋巴瘤PTLDs [6］．非破坏性ptld的特点是受累性组织的结构性保存，通常形成块状病变和/或显著的eb病毒(EBV)阳性，可能类似红滤泡性增生、浆细胞性增生或感染性单核细胞增多症[6］．多态PTLDs,另一方面,特点是异构浸润的小,中,大号的淋巴细胞和浆细胞抹去或摧毁的正常架构涉及到组织和不履行任何公认的标准描述的类型的淋巴瘤患者免疫活性的(6］．相比之下，单形型ptld符合B细胞或T/NK细胞肿瘤的标准，这些肿瘤在免疫能力强的患者中被识别，并构成大多数ptld。最后，还有经典霍奇金淋巴瘤PTLD，几乎都是ebv阳性，符合经典霍奇金淋巴瘤的诊断标准。大多数ptld为B细胞过程，只有5-10%的ptld为T/NK细胞或典型霍奇金淋巴瘤[6］．

在本文中，我们描述了5例成人迟发性PTLD，重点是流行病学、发病机制、独特的表现，以及在迟发性PTLD范围内的临床意义和治疗。

2.案例系列

66岁男性，腹痛。他过去的病史为慢性肾脏疾病，在活体供体肾移植后12年。他因免疫抑制而服用他克莫司和霉酚酸酯。影像学检查显示左上腹部有一六公分肿物累及十二指肠。十二指肠肿块活检显示burkitt型PTLD, 95%受累细胞MYC重排阳性(图)1(一)- - - - - -1 (e)）.肿瘤标本上的EBV原位杂交结果为阴性(图1 (e))，聚合酶链反应(PCR)检测患者血清EBV定量滴度阴性。他的总体诊断为IE期，ebv阴性burkitt型PTLD。

他接受了减少免疫抑制和利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素(R-EPOCH)的治疗，同时给予鞘内预防和生长因子支持。他一共完成了6个周期的R-EPOCH。化疗结束后，正电子发射断层扫描(PET)显示病变部位摄取完全解决，Deauville评分2分。在完成化疗19个月后，他继续处于缓解状态。

据我们所知，这是第一个报道的非常晚发、ebv阴性、burkitt型成人PTLD的病例。

3.案例2

一名52岁男性患者有4个月的不适史，体重减轻20磅。他的既往病史是重要的死亡供体肾移植前7年，他在免疫抑制。他的影像学研究显示有广泛的腹膜后淋巴结病、下盆骨多灶性肠套叠和可疑的乙状结肠苹果核病变。虽然他的结肠镜检查不明显，但食管胃十二指肠镜检查(EGD)对胃体单个溃疡有重要意义。溃疡病理显示cd20阳性，多态PTLD，通过荧光原位杂交(FISH)检测Epstein-Barr编码rna (EBER)，免疫组化检测潜伏膜蛋白，EBV检测均呈阳性。

他被诊断为IVB期多态型PTLD。他接受了四个周期的利妥昔单抗和减少免疫抑制治疗。治疗后，他进行了重新扫描PET-CT，显示颈部、胸部和腹部淋巴结代谢活动增加，并明显累及骨骼。

他仍然全血细胞减少，并因发烧和身体症状再次入院。他接受了广泛的感染性病因评估，并接受了经验性广谱抗生素治疗。重复骨髓活检显示骨髓腔消失，伴有非典型组织细胞性和非干酪性肉芽肿，混合有大的非典型多核巨细胞，与典型的霍奇金型PTLD兼容(图)2(一个)- - - - - -2 (c)）.原位杂交结果显示，EBER阳性，抗酸杆菌、真菌感染和巴尔通体阴性。

肝活检显示典型霍奇金型PTLD肝受累。

由于严重的高胆红素血症，他接受了吉西他滨和奥沙利铂的治疗。CD20分散阳性时加入美罗华。3个疗程后临床反应显著;EBV定量PCR从诊断时的16669拷贝/mL下降到检测不到。然而，在他的第七个化疗周期后，他再次入院，因为持续高烧。感染性病原学检查再次为阴性。重复骨髓活检显示持续性霍奇金型PTLD和噬血细胞现象(图)2 (d)）.治疗改为阿霉素、长春新碱和达卡巴嗪(AVD)。经过两个周期的AVD后，他的PET-CT显示无疾病迹象。随后，他被转移到了另一家机构。

据我们所知，这是成人迟发多态PTLD合并何杰金氏转化并伴有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的第一例。

4.案例3

一位52岁女性患者，16年前因强的松、霉酚酸酯、环孢素等慢性免疫抑制，曾因供体肾移植失败而行肾移植手术，术后出现硬腭肿大、咳嗽和发热的主诉。

她接受了这个口腔病变的活检。病理一致的是一种由大而非典型的B淋巴细胞组成的淋巴增生性疾病，CD20, PAX5, BCL6，局灶性CD10, MUM1, BCL2阳性，CD30强，弥漫性阳性。不存在典型的Reed-Sternberg细胞。EBV原位杂交在小细胞和大细胞中均呈阳性。口腔病变活检认为是多形性PTLD。

胸部CT示左肺门附近左上、左下叶肿物明显，右肺野可见多发小结节性浸润性病变。经支气管活检示散在大的非典型细胞，具有典型的Reed-Sternberg细胞特征。原位杂交结果显示CD30、BCL6(弱)、PAX5和EBER阳性(图)3(一个)- - - - - -3 (d)）.肿瘤细胞的CD20标记多变且弱。细胞学检查符合ebv阳性PTLD，具有典型霍奇金淋巴瘤特征。

免疫抑制减弱一个月后，左下叶肿块的大小减小。然而，她继续发烧，EBV滴度升高，因此开始每周服用利妥昔单抗375 mg/m²．她在第一次月经后以共济失调和头痛的主诉来医院就诊。脑磁共振成像(MRI)显示在幕上和幕下分布有多个区域的异常实质和软脑膜增强及血管源性水肿。她接受了病变活检，该病变与移植后ebv阳性淋巴增生性疾病累及一致，典型霍奇金淋巴瘤特征与肺活检相似，PAX5、CD30阳性，CD15分散亚群反应，CD20反应最小、较弱(图)3 (e)- - - - - -3 (h)）.她接受3.5 g/m的甲氨蝶呤高剂量治疗²利妥昔单抗，四个周期后重新扫描间隔进展显著。

她的治疗改为布伦妥昔单抗和高胞嘧啶阿拉伯糖苷。不幸的是，她在第一个月经周期后出现左侧虚弱和嗜睡，并注意到急性实质出血并中线移位，可能继发于淋巴瘤坏死。她死于脑实质出血的并发症。她在被诊断为霍奇金型PTLD后存活了9个月。

据我们所知，本病例是首例同时存在两种组织学病变的患者，一种是多形性PTLD，另一种是具有典型霍奇金淋巴瘤特征的PTLD，累及肺部和中枢神经系统。

5.例4

73岁男性患者跌倒5天后入院，头部CT扫描显示右侧颞区异常。他的既往病史是值得注意的肾移植前11年;他正在用霉酚酸酯和强的松进行主动免疫抑制。后续脑部MRI显示右侧颞叶内侧病变2.8厘米，疑似肿瘤，脑室周围白质有两个较小的病变。他接受了图像引导的颅切开术对颞叶病变进行活检。病理与ebv阳性(约40%的细胞中有eber阳性)、CD20、CD19、CD45和mum1阳性的大细胞淋巴瘤伴广泛坏死一致。

不幸的是，该患者因中枢神经系统累及PTLD而拒绝随访。

6.例5

一名74岁女性患者，在就诊前10年有重要的活体供体肾移植史，因使用他克莫司、强的松和霉酚酸酯进行免疫抑制，就诊时出现4周进行性右侧无力和每日额部头痛。脑部MRI显示左后额叶有病变，可能有转移。胸部、腹部和骨盆CT均未发现原发性恶性肿瘤。

她接受了左侧额后方肿块的图像引导活检。病理显示非终末中心型，ebv阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，Ki67约为90%，与高度单型PTLD一致。对BCL2、BCL6和MYC重排的FISH研究均为阴性(图)4(一)- - - - - -4 (f)）.

利妥昔单抗被考虑用于治疗，因为她的不良表现状态不允许使用标准方案治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤。病人和她的家人拒绝了积极的治疗。

7.讨论

我们的系列报告了一组实体器官移植后出现晚发性PTLDs的患者(表)1）.除一人外，所有人都有ebv相关的PTLDs，经EBER原位杂交检测。所有患者均表现为实体器官受累:肺、中枢神经系统、肝脏和胃肠道。组织学类型为Burkitt淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和hodgkin型PTLD。尽管所有病例的陈述都是独特的，但我们的系列报告反映了其他已发表的病例报告和系列报告中所描述的晚期ptld的异质性陈述[1，5，7］．

PTLDs约占实体器官移植后所有恶性肿瘤的20% [8］．成人PTLD的发病率取决于几个因素:同种异体移植的类型、EBV感染和免疫抑制的程度。肾、肝移植受者、胸部移植受者和小肠移植受者的PTLD发生率分别约为1-3%、1.2-7.5%和20% [9，10］．EBV在PTLD发病机制中起重要作用，许多PTLD病例与EBV原发感染或再激活有关。预防移植排斥反应的免疫抑制导致细胞毒性T淋巴细胞活性下降，从而允许EBV DNA复制和病毒介导的癌基因在感染B细胞中的表达[8］．EBV在大约60%至80%的PTLD病例中被发现呈阳性，其中大多数是早发性的。然而，ebv阴性的PTLD现在正成为一个独特的临床实体[11］．

有趣的是，最近的研究提出，早发和晚发PTLD影响不同的人群，有不同的形态特征，有不同的行为[2，3.，5］．因为我们的病例是晚发性PTLD的例子，所以我们将重点关注这个亚组。

7.1。EBV在早发型和晚发型PTLD中的状态

通过几项回顾性分析，已经观察到，与晚发性PTLD相比，早发性PTLD中EBV基因组在肿瘤中的存在更为普遍，而且在移植后，EBV阴性病变的相对比例可能会随着时间的推移而增加[12］．Nelson等报道ebv阴性的PTLD发生在移植后的中位50个月，而ebv阳性的PTLD发生在移植后的前10个月[13］．Leblond等人在一项回顾性研究中比较了ebv阴性和ebv阳性PTLD病例的特征。SOT后2年诊断的PTLD病例中约84%为ebv阳性，而SOT后2年诊断的PTLD病例中38%为ebv阳性[14］．这种观察的部分原因是发现原发性EBV感染的中位发病时间和sot后EBV再激活时间分别为6周和2-3个月[13］．然而，最近的研究表明，最初发现EBV病毒血症可能要晚到平均276天[15］．

有趣的是，在我们的5例晚发性PTLD病例中，有4例是EBV阳性的，因此EBV阴性并不排除移植患者的PTLD可能性。一系列早期ptld报告的生存率比我们在本系列中观察到的要高。据我们所知，目前还没有比较ebv阴性和ebv阳性晚发PTLD的特征和行为的研究，这可能是由于该病的罕见。

7.2。早发型和晚发型PTLD的定位

以往的证据表明，早发PTLD更可能发生在同种异体移植物内，而晚发PTLD通常发生在结外。Caillard的观测进一步将PTLD的位置与SOT的时间联系起来。在这项前瞻性研究PTLDs诊断10年时期人口的成人肾受者,指出,贪污PTLD,中枢神经系统(CNS) PTLD,和胃肠道(GI) PTLD发生在2年,2至7年套装与sot文件和6 - 10年之后,分别为(16］．

也许在我们的PTLD病例系列中最有趣的发现是，我们的5名患者中有2名患有原发性中枢神经系统PTLD，这是非常罕见的。事实上，在最大的移植后受者尸检分析中，只有2-7%的原发性中枢神经系统PTLD被观察到[17，18］．

Castellano-Sanchez等对12例CNS PTLD进行了回顾性分析。从移植到中枢神经系统PTLDs发育的潜伏期平均为31个月[19］．在纳入研究的12例患者中，有10例(83%)在SOT后37个月内发生了原发性中枢神经系统PTLD, 1例患者在SOT后6年发生了原发性中枢神经系统PTLD, 1例患者在SOT后10.9年发生了原发性中枢神经系统PTLD。除2例患者外，大多数原发性中枢神经系统PTLDs是多灶性的，累及中枢神经系统的不同区域(16)。最后，除1例外，所有病例均为EBV阳性。12例患者的组织病理学均符合单型PTLD，其特征类似于HIV患者中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤[19］．在另一组10例原发性中枢神经系统PTLD患者中，SOT后PTLD发展的平均潜伏期为5.59年，范围为1.8 - 11.4年[20.］．在本病例系列中，5例弥漫大B细胞型PTLD, 4例多形性PTLD, 1例单形性CNS外周T细胞型PTLD [20.］．

PTLD累及中枢神经系统，无论是孤立的还是合并其他器官累及，都预示预后不良。Penn和Porat报道，大约25%(1132例中289例)发生淋巴瘤的同种异体移植受者累及中枢神经系统，最常见的是大脑，尽管接受了治疗，63%的患者死于淋巴瘤[21］．

7.3。霍奇金淋巴瘤PTLD (HL-PTLD)

我们的5例病例中有2例为典型的霍奇金型PTLD，这是一种罕见的PTLD组织学表现。在一项调查肾移植受者PTLD流行病学的研究中，80例PTLD中有6例是霍奇金型;其中大多数为晚发性和ebv阳性[22］．Rosenberg等人进行了一项研究，以确定HL- ptld和免疫活性HL之间的差异。有趣的是，HL- ptld的5年总生存率明显低于具有免疫活性的HL(分别为57%和80%)，这表明尽管组织学上存在差异，这两种实体表现出不同的生物学行为[23］．

7．4.早发性和晚发性ptld的行为

早发型PTLD与晚发型PTLD的行为、治疗反应和总生存率存在相互矛盾的证据。绝大多数研究表明，与晚发性PTLD相比，早发性PTLD预示着更好的预后，更好的免疫抑制缓解率，以及更好的总生存率[2，7，14］．Michonneau等人回顾了肾移植受者发生迟发性PTLD的临床和生物学数据，并比较了利妥昔单抗出现前后的长期结果。在使用利妥昔单抗之前，完全缓解率仅为38%，而接受利妥昔单抗治疗的患者完全缓解率为87% [7］．

此外，大多数晚发型ptld需要减少免疫抑制和积极化疗，这使得同种异体移植排斥成为一个重要问题[24］．

8.结论

移植后淋巴增生性疾病(PTLDs)是SOT的灾难性并发症。非霍奇金淋巴瘤是SOT后最常见的恶性肿瘤[25］．这种疾病的绝对罕见性限制了基于随机前瞻性试验的严格临床指南的发展。我们的病例系列强调了移植后发病时间、临床表现、组织学和临床行为的高度异质性。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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