肺泡蛋白沉积在吸入毒素暴露与慢性药物滥用的设置

抽象的

肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种罕见的肺疾病，其中在肺泡巨噬细胞的成熟或功能导致蛋白质的表面活性剂在肺泡空间中的积累，缺陷导致受损的气体交换和低氧血症。PAP被分类为三种类型：遗传性，自身免疫性，和继发性。我们在一个47岁的人，其危险因素包括：职业暴露吸入毒素，尤其是铝粉尘，使用合成代谢类固醇，和酒精滥用，报告二次PAP的情况下，其在小鼠中导致通过肺泡巨噬细胞功能障碍锌依赖性机制抑制粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）受体信号传导。虽然PAP的稀有性和模糊的临床表现可以诊断带来挑战的PAP危险因素临床医生认识可能有助于诊断过程，并导致更多的及时治疗。

1.介绍

肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种罕见的肺疾病，其特征在肺泡蛋白质物质的积累由于由肺泡巨噬细胞的表面活性剂的清除率降低。于1958年首先描述，PAP的患病率估计为每百万6.87 [1，2]．

PAP患者可表现为无症状或含糊不清的呼吸困难和咳嗽[3.]．高分辨率计算机断层扫描（HRCT）肺部扫描或者显示双侧弥漫磨玻璃样或特征“铺路石”图案[4]．支气管肺泡灌洗（BAL）是在高达近年来箱子83％诊断中使用，替换肺活检作为选择的诊断工具[5，6]．

PAP有三种类型:遗传性、自身免疫性和继发性。遗传性PAP主要影响儿童，后两种见于成人[3.]．在这里，我们报告谁开发PAP继发于慢性酗酒和滥用类固醇的设置环境暴露病人的情况。

2.案例报告

一个以前好47岁男子提出与尖锐的心前区胸痛劳累和短暂的发作性呼吸困难了好几个月。超声心动图显示于潘生丁异丁基异腈应力测试温和舒张功能障碍和壁运动异常，导致心脏衰竭的诊断。然而，患者的症状在随后的几个月恶化，尽管是在优化管理心脏衰竭，他住进了医院。住院病人心导管未见显著阻塞冠状动脉，提示肺部病因调查。

病人是一位终身不吸烟谁作为电梯的偶尔接触有害物质的小批量，如铝粉尘，石棉，油漆味，液压油和清洗剂机械师的工作。有一个在暴露于呼吸困难发作没有增加之前立即。他报告每天6-12啤酒长期饮酒，以及经常使用合成代谢类固醇的历史。他有血液癌症，化疗或放疗的既往病史。

体育考试揭示了腹部肥胖270磅的肌肉大量肌肉。没有听觉的喘息或迹象表明肺的听诊巩固。心脏检查显示正常的心脏声音，缺乏杂音或摩擦，以及一个不空缺的顶点。动脉血气分析显示肺泡 - 动脉梯度为15mmHg，与气体转移缺陷一致。除了温和的扩散缺陷（预测的DLCO 81％）外，肺活量测定法正常，FEV1为4.52（预测）和5.5的FVC（预测的103％），FEV1 / FVC比率为81％。步行6分钟的试验足以引起呼吸困难，氧饱和度降至91％至91％。在胸部X射线上注意到漫反射空域疾病。HRCT扫描显示了双侧玻璃渗透的双侧散射区域，口腔间隔的突出，表明肺泡疾病。这种调查结果的组合表征了常见于PAP中的所谓的“疯狂铺路图案”。没有令人信服的肺病证据，也没有任何迹象表明妨碍病因的迹象（图1）。

肺BAL显示乳白色液体。在BAL液的巴氏染色涂片上可见无定形绿色、橙色和橙色中心的小球和含有致密蛋白物质的组织细胞(图)2）。这些小球在差异斑点下呈密度深蓝色和嗜碱性嗜碱性，并且是定期的酸性 - 席克（PAS-）阳性和抗腐蚀酶（图3.和4），与PAP的诊断。血液样品被测试针对粒细胞巨噬细胞集落抗体通过外部实验室刺激因子（GM-CSF）和报道负。作为标准的治疗，患者将经历全肺灌洗（WLL）。当初始的洗涤没有产生分泌物显著量，PAP的诊断受到了质疑和WLL转化为楔入肺的活检在手术室。楔形活检H＆E染色显示填充有非晶粒状嗜酸性物质和无间隙病理完整蜂窝结构，确认PAP的诊断（图5）。继活检的结果，第二WLL定于患者。肺测试一年后表明，弥散有改善从81％到预测98％;FEV1，FVC和VC又回到正常的。运动试验中，患者可以在休息和劳累，达到最大预测值的80％低，正常的工作能力，具有正常的血氧饱和度。

3.讨论

自身免疫性和中学PAP是PAP影响成年人的两个所获取的形式。自身免疫性PAP，它构成了90％的报告病例PAP [3.，是由产生针对GM-CSF的自身抗体引起的，GM-CSF是单核细胞成熟为巨噬细胞的关键细胞因子[7]．继发性PAP发生在由感染、血液病、免疫抑制和接触有害物质引起的巨噬细胞功能障碍的情况下[3.]．血液学疾病是中学患者最常见的病因，占88％的病例[8]．PAP因吸入暴露的确切发病率是未知的。次级PAP患者具有对于抗GM-CSF抗体的血清学阴性3.]．PAP的标准治疗是全肺灌洗液。虽然外源GM-CSF已被证明是安全且有益的自身免疫杂志，但它不常规用于中学PAP [9]．

我们的病人报告了吸入的有毒物质，如铝尘、由人类排泄物组成的有机粉尘、油漆和清洁产品的烟雾。在研究和病例报告中，吸入粉尘和烟雾被描述为继发性PAP的危险因素。二氧化硅粉尘是最常见的有害物质(德国一项单一中心的研究显示为21%)，其次是铝粉尘(18%)。分别有13%及8%的病人报告曾接触油漆及清洁产品的烟雾[6]．

不同于自身免疫性PAP，在次级PAP巨噬细胞功能障碍通过在很大程度上独立抗GM-CSF抗体的机理发生。这在谁开发次级PAP被暴露于氧化硅和铝的尘粒之后的东日本大地震后两周日本患者的情况下是明显的。观察到患者的血清对GM-CSF的信号的抑制效果，尽管抗GM-CSF抗体的缺乏[10]．

对于吸入暴露与自身免疫性PAP的发展之间的关系，一直存在争议。有报道称，接触铟化合物(用于平板电子显示器上的透明导电涂层)可导致GM-GSF自身抗体的产生[11]．在研究中，自身免疫性PAP患者吸入暴露的比例在26%到54%之间变化[6，12，13]．在中国的一项研究中，这一比例与非pap医院对照组的吸入暴露患病率没有显著差异[13]．虽然吸入毒素的暴露可能在自身免疫性巴布的发病机制中发挥作用，但需要更强烈的证据。

我们的病人有酗酒和滥用类固醇伴随的吸入有害物质的职业暴露史。虽然有链接酗酒到PAP没有以前的报告中，酒精已被证明在动物和分子模型抑制肺泡巨噬细胞的功能。经受慢性乙醇摄入小鼠显示出具有抑制细胞因子分泌和巨噬细胞吞噬中肺泡。摄入乙醇六周导致对鼠降低GM-CSF受体表达肺泡巨噬细胞和受损到受体转录因子PU.1的结合[14]．酒精对GM-CSF信号的影响可能是锌依赖的。锌在GM-CSF信号转导等细胞过程中是一个重要的辅助因子。小鼠摄入乙醇导致小鼠肺泡巨噬细胞上锌转运蛋白表达减少，并增加营养不良导致缺锌的风险[15]．既GM-CSF治疗和锌补充剂能够恢复在乙醇 - 喂养的小鼠巨噬细胞的吞噬功能，进一步支持醇和肺泡巨噬细胞功能障碍[之间的链路15，16]．类似地，皮质类固醇还没有被确立为二次PAP的病原体。皮质类固醇通过增加II型肺泡细胞的表面活性剂的生产中常规使用以治疗新生儿呼吸窘迫综合征[17]．巨噬细胞功能也可以通过全身性类固醇的免疫抑制效果受到损害。在2015年进行的一项回顾性队列研究发现，自身免疫性PAP患者认为糖皮质激素治疗导致更高的疾病严重程度得分以剂量依赖的方式。此外，作者的结论是疾病恶化可能是由于糖皮质激素加剧本身PAP的致病过程，不能简单地归结为机会性感染继发的免疫率增加[18]．因此，有可能滥用类固醇也对病人制定PAP的协同效应。

虽然遗传性PAP被描述为一种影响儿童和婴儿的疾病，但自2010年以来，文献中报道了三例成人发病的遗传性PAP。这三名患者的抗GM-CSF抗体检测均为阴性，且血清GM-CSF水平升高，且编码GM-CSF受体部分的CSF2RA或CSF2RB基因发生突变。未对患者进行血清GM-CSF水平和基因检测[19- - - - - -21]．虽然不能排除，但鉴于成人遗传遗传性PAP的极度罕见，虽然有吸气的暴露等危险因素的存在，但继发是一种更具可能的病因。需要长期随访，以确定曝光是否会阻止未来的PAP的复发。

4。结论

吸入有毒粉尘和烟雾是继发性PAP的主要危险因素。虽然酒精滥用和PAP之间的联系尚未被证实，但在小鼠模型中，酒精摄入已经被证明可以抑制GM-CSF信号传导和巨噬细胞功能。酒精和类固醇滥用可能在该患者的PAP发病机制中发挥了贡献作用。PAP罕见且临床表现模糊，对诊断具有挑战性。存在PAP的医学和社会危险因素应引起对无明确原因的呼吸道症状患者PAP的怀疑。提高临床医生对这些危险因素的认识可以缩短诊断和治疗的时间，有可能改善患者的预后。

利益冲突

作者宣布关于本条的出版物没有利益冲突。

参考

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