肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种罕见的肺疾病，其特征在肺泡蛋白质物质的积累由于由肺泡巨噬细胞的表面活性剂的清除率降低。于1958年首先描述，PAP的患病率估计为每百万6.87 [ 1， 2］.

PAP患者可表现为无症状或含糊不清的呼吸困难和咳嗽[ 3.］.肺高分辨率ct (HRCT)显示双侧弥漫性磨玻璃影或特征性的“疯狂铺路”型[ 4］.近年来，支气管肺泡灌洗(BAL)用于诊断的病例高达83%，取代肺活检作为首选的诊断工具[ 5， 6］.

PAP有三种类型:遗传性、自身免疫性和继发性。遗传性PAP主要影响儿童，后两种见于成人[ 3.］.在这里，我们报告的情况下，患者发展PAP继发环境暴露在慢性酒精和类固醇滥用。

47岁男性，既往良好，表现为用力时进行性呼吸困难和短暂的心前剧烈胸痛，持续数月。超声心动图示轻度舒张功能不全及Persantine Sestamibi负荷试验壁运动异常，诊断为心力衰竭。然而，尽管对心力衰竭进行了最佳管理，患者的症状在随后的几个月恶化，他被送进了医院。一个住院的心导管检查显示冠状动脉没有明显的阻塞，促使了肺部病因的调查。

该患者终身不吸烟，是一名电梯机械师，偶尔接触少量有害物质，如铝尘、石棉、油漆烟雾、液压油和清洁剂。在呼吸困难发作前，暴露量没有增加。他报告了慢性酒精摄入史，每天6-12瓶啤酒，并定期使用合成代谢类固醇。既往无血液癌史，无化疗或放疗史。

Physical exam revealed a heavily muscled man of 270 lbs with abdominal obesity. There were no audible wheezes or signs suggesting consolidation on auscultation of the lungs. Cardiac exam revealed normal heart sounds, absence of murmurs or rubs, and a nondisplaced apex. Arterial blood gas analysis revealed an alveolar-arterial gradient of 15 mmHg, consistent with gas transfer defect. Except for a mild diffusion defect (DLCO 81% of predicted), spirometry was normal with a FEV1 of 4.52 (110% of predicted) and FVC of 5.5 (103% of predicted), and a FEV1/FVC ratio of 81%. A 6-minute walk test was sufficient to cause dyspnea and a drop in oxygen saturation from 94% to 91%. Diffuse airspace disease was noted on chest X-ray. An HRCT scan demonstrated bilateral diffusely scattered zones of ground-glass opacification with accentuation of the interlobular septae, suggesting alveolar disease. This combination of findings characterizes the so-called “crazy-paving pattern” commonly seen in PAP. There is no convincing evidence of interstitial lung disease, nor any signs of air trapping that would suggest an obstructive etiology (Figure 1）.

肺的BAL产生乳白色和乳白色液体。非晶绿色，橙色和橙为中心的小球和组织细胞含有致密蛋白质类材料被视为对BAL流体的巴氏染色涂片（图 2）.这些小球密集地出现的深蓝色和嗜碱性下DIFF-快速染色并且是高碘酸 - Schiff-（PAS-）阳性和抗性淀粉酶，（图 3.和 4)，符合PAP诊断。血液样本经体外实验室检测抗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)抗体，阴性。作为标准治疗，患者接受全肺灌洗(WLL)。当首次洗涤没有产生大量的分泌物时，对PAP的诊断提出质疑，并在手术室将WLL转换为肺楔状活检。楔形活检的he和e染色显示完整的肺泡结构，充满无定形的嗜酸性颗粒状物质，没有间质病变，证实了PAP的诊断(图) 5）.根据活检的结果，病人被安排了第二次全淋巴细胞活检。一年后的肺检查显示，DLCO从预测的81%改善到98%;FEV1、FVC、VC恢复正常。在运动测试中，患者在休息和运动时氧饱和度正常的情况下，能够达到最高预测值的80%的低正常工作能力。

自身免疫和继发性PAP是影响成人的两种获得性PAP形式。自身免疫巴氏症，占巴氏症报告病例的90% [ 3.，是由产生针对GM-CSF的自身抗体引起的，GM-CSF是单核细胞成熟为巨噬细胞的关键细胞因子[ 7］.继发性PAP发生在由感染、血液病、免疫抑制和接触有害物质引起的巨噬细胞功能障碍的情况下[ 3.］.血液病是用于次级PAP最常见的病因，占案件的估计88％[ 8］.吸入暴露导致PAP的确切发病率尚不清楚。继发性PAP患者抗gm - csf抗体血清学阴性[ 3.］.PAP的标准治疗方法是全肺灌洗。虽然外源性GM-CSF已被证明对自身免疫性PAP是安全和有益的，但它并不常规用于继发性PAP [ 9］.

我们的病人报告了吸入的有毒物质，如铝尘、由人类排泄物组成的有机粉尘、油漆和清洁产品的烟雾。在研究和病例报告中，吸入粉尘和烟雾被描述为继发性PAP的危险因素。二氧化硅粉尘是最常见的有害物质(德国一项单一中心的研究显示为21%)，其次是铝粉尘(18%)。分别有13%及8%的病人报告曾接触油漆及清洁产品的烟雾[ 6］.

与自身免疫性PAP不同，继发性PAP中巨噬细胞功能障碍的发生机制在很大程度上与抗gm - csf抗体无关。一名日本患者在东日本大地震后暴露在二氧化硅和铝尘颗粒中两周后出现继发性PAP，这一点很明显。尽管抗GM-CSF抗体缺乏，但观察到患者血清对GM-CSF信号传导有抑制作用[ 10］.

对于吸入暴露与自身免疫性PAP的发展之间的关系，一直存在争议。有报道称，接触铟化合物(用于平板电子显示器上的透明导电涂层)可导致GM-GSF自身抗体的产生[ 11.］.在研究中，自身免疫性PAP患者吸入暴露的比例在26%到54%之间变化[ 6， 12.， 13.］.在中国的一项研究中，这一比例与非pap医院对照组的吸入暴露患病率没有显著差异[ 13.］.虽然吸入毒素可能在自身免疫性PAP发病机制中发挥作用，但还需要更有力的证据。

我们的病人有因职业性吸入有害物质而导致的酒精和类固醇滥用史。虽然之前没有关于酒精滥用与PAP有关的报道，但在动物和分子模型中，酒精已被证明可以抑制肺泡巨噬细胞的功能。小鼠慢性摄入乙醇可抑制肺泡内细胞因子分泌和巨噬细胞吞噬。小鼠肺泡巨噬细胞上GM-CSF受体表达降低，转录因子pu1与受体结合受损[ 14.］.酒精对GM-CSF信号的影响可能是锌依赖的。锌在GM-CSF信号转导等细胞过程中是一个重要的辅助因子。小鼠摄入乙醇导致小鼠肺泡巨噬细胞上锌转运蛋白表达减少，并增加营养不良导致缺锌的风险[ 15.］.GM-CSF治疗和锌补充均能恢复乙醇喂养小鼠的巨噬细胞吞噬功能，进一步支持酒精和肺泡巨噬细胞功能障碍之间的联系[ 15.， 16.］.同样，皮质类固醇也没有被确定为继发性PAP的病原体。通过增加II型肺泡细胞表面活性剂的产生，皮质类固醇通常被用于治疗新生儿呼吸窘迫综合征[ 17.］.巨噬细胞的功能也可能因全身皮质激素的免疫抑制作用而受损。2015年进行的一项回顾性队列研究发现，自身免疫性PAP患者使用皮质类固醇治疗可导致更高的疾病严重程度评分，且呈剂量依赖性。此外，作者得出结论，疾病恶化可能是由于糖皮质激素加剧了PAP本身的致病过程，而不能简单地归因于继发于免疫抑制的机会性感染的增加[ 18.］.因此，有可能类固醇滥用对发生PAP的患者也有协同作用。

虽然遗传性PAP被描述为影响儿童和婴幼儿的疾病，2010年以来3案件成人发病遗传性PAP已文献报道。所有这三个病人检查阴性抗GM-CSF抗体和具有升高的在GM-CSF受体的任CSF2RA或CSF2RB编码基因份血清GM-CSF水平和突变。血清GM-CSF水平和基因测试还没有被我们的病人做[ 19.- - - - - - 21.］.虽然给出的成人发病遗传性PAP和危险因素，如吸入暴露存在的极端罕见，不能排除，二次PAP是一个更可能的病因。长期需要随访，以确定是否PAP的曝光防止今后再度停止。

吸入有毒粉尘和烟雾是继发性PAP的主要危险因素。虽然酒精滥用和PAP之间的联系尚未被证实，但在小鼠模型中，酒精摄入已经被证明可以抑制GM-CSF信号传导和巨噬细胞功能。酒精和类固醇滥用可能在该患者的PAP发病机制中发挥了贡献作用。PAP罕见且临床表现模糊，对诊断具有挑战性。存在PAP的医学和社会危险因素应引起对无明确原因的呼吸道症状患者PAP的怀疑。提高临床医生对这些危险因素的认识可以缩短诊断和治疗的时间，有可能改善患者的预后。