肺神经内分泌细胞增生与表面活性剂蛋白质C基因突变有关

文摘

家族性间质性肺病(ILD)的定义是存在ILD 2个或更多的家庭成员。表面活性剂蛋白质C(SFTPC)基因突变是罕见的,但家族ILD的众所周知的原因。我们报道一名20岁的男性,他们被称为肺移植。他症状3岁和6岁接受外科肺活检,显示一个非特异性间质性肺炎(NSIP)模式。基因检查揭示了小说SFTPC突变的基因内区以C颠换。在21岁时,他接受了双边肺移植。移植肺组织学建议NSIP。除了有肺神经内分泌细胞增生和类癌tumorlets (PNEC)。几年前他的母亲经历了肺移植,移植和她的肺显示相似的病理。SFTPC突变是在一个常染色体显性遗传模式。各种类型的ILD联系在一起SFTPC突变包括NSIP,通常的间质性肺炎(摘要),和脱皮的间质性肺炎(下降)。PNEC增生被描述发生在协会与肺部炎症但尚未与家族ILD与前所述SFTPC突变。

1。介绍

ILD的家庭形式是一种罕见的实体。即使在最常见的特发性ILD的形式,也就是说,特发性肺纤维化(IPF),家庭形式报道只有3.7%和0.5之间(1,2]。SFTPC家族ILD的突变是一个已知的原因,它可以表现为各种ILD模式和可能发生在童年和成年。我们描述了母亲和儿子SFTPC突变。接受肺移植和移植肺显示相似的组织学的NSIP PNEC增生,类癌tumorlets。

2。病例报告

一名20岁的男性被称为我们的肺移植中心评估。他出生于一个足月的婴儿没有任何围产期并发症。他3岁时开始咳嗽,这是持久和进步。他是在三级儿童医院接受治疗。计算机断层扫描(CT)的胸部在他5岁的时候完成,这与“ILD是相一致的。“广泛的检查没有明确诊断后,他接受了手术的左肺活检6岁。这显示慢性细支气管炎间质纤维化bronchiolectasis和不完整的。没有肉芽肿,肺神经内分泌细胞增生,或类癌tumorlets。非特异性间质性肺炎的整体模式暗示(NSIP)。他接受了基因检测,发现有一个新的突变SFTPC以C的颠换第一内含子(C。42 + 333 C)。他是用脉冲治疗静脉注射甲基强的松龙500毫克每个月连续2天。他还获得了羟氯喹,但这是8年后当他停止开发视野缺陷。他未能茁壮成长,需要经皮胃造口术管插入。他需要氧气流鼻插管两升/分钟。他16岁时随后开发了肺动脉高压与超声心动图双功能障碍的证据。显示右心导管肺动脉压力52/14/33毫米汞柱的收缩压/舒张压的意思和肺动脉闭塞6的压力。他开始用西地那非治疗20毫克口服每日三次。

他没有其他重大医学问题。然而,他的母亲“肺纤维化”,经历了历史的双边肺移植在不同中心48岁但需要另一个双边肺移植3年后由于慢性肺部同种异体移植物功能障碍。他母亲也有基因检测突变被发现在我们的病人后,她被发现有相同的杂合的突变SFTPC。没有额外的肺疾病的家族史。

他被称为我们的中心在20岁时肺移植被认为是必要的。肺功能测试(击球)执行期间移植评估显示混合阻塞性和限制性的障碍,重要的空气滞留,并降低扩散能力。FEV1 / FVC的比率是43;残0.74 L (14%);FVC 1.71升(27%);TLC 5.21 L (69%);DLCO 6.3毫升/分钟/毫米汞柱(16%)。6分钟步行试验显示总距离188米,氧饱和度下降到80%努力与室内空气。执行的胸部CT在12岁和21岁的数据所示1和2,分别。

超声心动图(回声)在移植前评估显示左心室射血分数(LVEF)的32%,轻度右心室(RV)增大,严重的房车收缩功能下降和d样式心室。

他最终接受了双肺移植后6个月上市。回声表现在术后一天6显示LVEF的62%,正常房车大小,和收缩功能,解决肺动脉高压。他复杂的医院由于原发性移植物功能障碍2级,复杂胸腔积液需要重做开胸裁员楔形切除,并剥外皮但最终出院7周后移植,移植后2年蓬勃发展。

肺移植的组织学检查显示fibrosing慢性间质性肺炎NSIP模式和弥散性神经内分泌细胞增生与多个类癌瘤tumorlets(图3)。免疫组织化学研究为synaptophysin证实PNEC增生和类癌tumorlets的存在。

从他母亲的肺组织学部分也回顾了在我们的机构。他们表现出相似的模式fibrosing NSIP, PNEC增生,和多个类癌瘤tumorlets,没有任何肉芽肿(图4)。

PNEC增生扩散在所有移植肺(母亲和儿子,左和右)。至少2苏木精和伊红染色部分检查从每个叶(大约2.0厘米²每个)。synaptophysin免疫组织化学是上执行多个部分从每个病人。在每个部分检查,大部分的细支气管(> 70%)包含至少一个集群5或更多的神经内分泌细胞。此外,每个部分包含至少一个类癌瘤tumorlets测量0.2和0.5厘米之间最大的维度。类癌肿瘤(在最大尺寸测量> 0.5厘米)并不确定。

3所示。讨论

家族性间质性肺炎通常定义为ILD在2个或更多的家庭成员3,4]。在过去的十年里,已经有越来越多的知识表面活性剂蛋白质功能障碍相关的家族可以表现为成人ILD ILD的形式。

肺表面活性物质由90%的油脂和10%的蛋白质,其中包括表面活性剂蛋白质——(SP), SP-B, SP-C,呼气末和SP-D,主要功能为防止肺泡破裂(5]。突变SFTPC可以导致慢性ILD在成人和儿童(6- - - - - -8]。已知的突变SFTPC传输与可变外显率(一种常染色体显性遗传模式4,9),但也可以从头没有已知的突变发生在其他家庭成员(7,10,11]。

SFTPC位于染色体8和编码197 -氨基酸前体蛋白,经过转译后的处理35成熟SP-C蛋白质氨基酸(5,12]。已报告的异常SFTPC突变通常包括间质性肺炎(摘要),非特异性间质性肺炎(NSIP),脱皮的间质性肺炎(浸)、慢性肺炎的婴儿期(CPI) (4,10,13- - - - - -15),和肺肺泡蛋白质沉积症(PAP) (7,16]。也有报道称,个人在同一个家庭,拥有的基因突变,但没有任何证据表明肺部疾病(4,8]。尽管多个突变到目前为止,尚未发现,患者具有相同表达不同表型的突变被发现肺部疾病中演示了一项研究,所有患者最常发现p。Ile73Thr突变,但活检显示CPI或下降(10]。另一项研究在一个家庭p。Leu188Gln变异表明,一些成员NSIP模式,而其他几个摘要模式(4]。这个变量表达式的原因推测是由于病毒感染,修改基因和/或环境因素(17]。

肺神经内分泌细胞(PNEC)发展过程中发挥重要作用的肺,因此似乎存在于更大的数量在孩子的肺相比成年人(18,19]。增生PNEC报道与各种潜在的肺部疾病包括支气管肺的发育不良、肺动脉高压(20.,21),和长时间机械通气(22]。PNEC增生没有基础肺疾病被称为神经内分泌细胞增生阶段(NEHI)在儿童和成人同行称为弥漫性特发性神经内分泌细胞增生(DIPNECH)。越来越多的认可但仍然是一个相对少见的实体(23]。没有正式的标准定义超过肺神经内分泌细胞,但它提出了在先前的研究24]发现PNEC内70%的细支气管肺活检标本和> 10%个体气道符合NEHI在适当的临床的诊断。这一标准一直在质疑研究Yancheva et al。25),孩子们各种肺部疾病也会达到这一标准,因此而NEHI可能敏感的诊断标准,它可能缺乏特异性。他们提议使用NEC /气道的平均百分比确定NEHI更准确;然而,仍有大量重叠的NEC /气道NEHI与其他肺部疾病包括表面活性剂蛋白质之间的障碍。相反,在诊断DIPNECH,相同的定量测定不适用,因为NEC在成人的数量少得多的孩子相比,4 NEC 10000年上皮细胞(26]。DIPNECH被世界卫生组织定义更松散PNEC扩散可能局限于支气管和细支气管上皮,extraluminal扩散tumorlets的形式,或类癌肿瘤的发展27]。然而,没有提供具体量化。Marchevsky等人的研究试图为DIPNECH提供诊断标准,并得出结论:5或更多的神经内分泌细胞的存在,单独或成群位于细支气管上皮的基底膜至少3细支气管,加上3或更多可以使用类癌瘤tumorlets持续诊断DIPNECH [28]。另一项研究中提出的结合临床、影像学、组织学、和血清的诊断标志物,但值得注意的是,他们发现,100%的DIPNECH患者存在类癌瘤tumorlets活检样本(23]。DIPNECH影像学毛玻璃样阴影,困气,一般马赛克衰减,组织学显示压缩性的毛细支气管炎(23]。除了一个基础条件,没有明显的组织学反应PNEC和DIPNECH之间的差异(28]。然而,DIPNECH更与类癌肿瘤密切相关(29日]。

各种影像学在协会已报告SFTPC突变。模式合并肺气肿和肺纤维化中描述的孩子(30.和不吸烟的成年人31日]。发现一直被报道SFTPC突变是毛玻璃样阴影,多个大小不同的肺囊肿,和小叶间隔增厚8,13,32]。两个不同的报告描述了一系列的发展从最初的毛玻璃样阴影扩散到多个肺囊肿和肺纤维化(11,30.]。

在我们的病人,移植肺的病理认为NSIP模式,气性变化,和肺纤维化患者曾被描述SFTPC突变。这一意外发现在这种情况下是弥散性神经内分泌细胞增生和类癌tumorlets。PNEC的数量和类癌tumorlets众多理论上符合诊断标准提出的DIPNECH先前的研究如上面所提到的(23,28,29日]。此外,PNEC的数量也会遇到提出NEHI标准(24]。然而,我们的病人没有PNEC增生活检6岁时,他母亲了疾病在她成年,因此其临床表现不会与NEHI一致。因为我们的病人和他的母亲拥有一种新的突变,以前从未被描述,很难确定PNEC增生在我们的病人表示一个被动的过程中学ILD,表型表达的一个变体SFTPC与家庭中常见的接触或感染突变(这个发现也出现在他的母亲有相同的基因突变),或一个共存的一个单独的原发性疾病(DIPNECH)。他的胸部CT发现了肺气肿,毛玻璃混浊,多个肺囊肿、小叶间隔和胸膜下蜂窝都被联系在一起SFTPC突变。此外,有一些证据表明空气滞留和马赛克衰减,这是很好的描述影像学DIPNECH [23,33]。

据我们所知,没有家族DIPNECH,虽然有家族性的神经内分泌细胞增生阶段(NEHI),这是相关突变NKX2编码TTF-1。TTF-1调节表面活性剂蛋白质的表达包括SP-C [34]。我们推测基因相关PNEC增生等与NEHI影响表面活性剂蛋白表达可能与基因密切相关,反之亦然。

我们报告一个独特新颖的突变的情况SFTPC在一位母亲和她的儿子,临床和病理的相关性可以由于肺移植的移植和组织学检查发现肺。的突变SFTPC发生在内含子1 C颠换的母亲和儿子,但随着ILD展现在后者的生活。虽然突变并不是确定的基因的转录部分或接头连接,因此它不能确定如果影响蛋白质合成,它可能引入一个信使rna剪接的新网站。这个序列变异不是上市1000 -基因组计划,表明这是一个非常罕见的变异。先前的报道的突变基因内区4的SFTPC表明,它导致拼接站点变更,导致异常蛋白的生产(9,35]。虽然因果关系不能建立,给定相同的SFTPCNSIP突变模式和相同的病理学发现,PNEC增生,和类癌tumorlets母亲和儿子,这暗示可能的基因异常可能是相关的SFTPC基因突变或另一个有待确认。目前,没有其他解释这种罕见而独特的病理发现在这个家庭。我们的病人接受了成功的双边正常的肺移植肺功能移植后两年。

信息披露

一个抽象的版本的手稿是“2016年度会议摘要,胸口。”

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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