肺和腹膜结核与肿瘤坏死因子- α抑制剂的应用:一个病例报告和文献综述

摘要

使用肿瘤坏死因子-之间的关联α抑制剂和肉芽肿感染风险的增加，特别是结核病，已被充分证明。鉴于快速扩大的炎症条件的名单肿瘤坏死因子-α在这一人群中，结核病的发病率增加了。尽管医生提高了对结核病的认识，但鉴于肺外感染部位更常见，结核病的诊断仍然具有挑战性。我们提出一个病例肺和腹膜结核的绅士正在治疗肿瘤坏死因子-α并讨论建立诊断的挑战。

1.介绍

美国的结核病病例数量自1992年达到高峰以来一直在下降。然而，自1992年以来，涉及肺外部位感染的结核病例总数的百分比也逐渐增加。此外，肿瘤坏死因子(TNF-)的引入α在1998年的抑制剂和他们的迅速扩大适应症的各种或风湿病的情况增加了病例的数量在使用这些生物制剂治疗的患者中，肺外感染部位的比例过高。我们报告了一例接受阿达木单抗治疗的肺和腹膜结核患者，说明了在这个患者群体中做出这种诊断的一些挑战。

2.这个案子

既往健康的28岁男性，有广泛斑块型银屑病病史，接受皮下adalimumab治疗2年多，就诊感染性疾病门诊，有2个月的低烧、肌痛和严重的非生产性咳嗽史。大约一个月前，患者接受了一个疗程的强力霉素和阿奇霉素治疗，导致症状暂时改善。

该患者11年前从越南移民到美国。该患者的祖父15年前曾在越南接受过肺结核分枝杆菌(MTB)治疗，2004年该患者曾接受过潜伏肺结核治疗，用异烟肼治疗了9个月。患者居住在华盛顿特区，在一家医疗机构工作，不吸烟，没有宠物，从未接受过肺炎球菌疫苗。

三周前由肺科医生进行的门诊评估包括无显著的实验室检查和清晰的胸部x光片。在我们的临床评估中，病人被注意到是无毒的，并且能够说完整的句子。初步评估体温37.2°C，血压109/73 mmHg，心率85次/分钟，呼吸频率14次/分钟。肺部检查无异常，双侧呼吸音清晰，无朗奇或喘息。

当天进行的胸部CT扫描显示右下叶有1.1 cm的小叶阴影，右侧中度胸腔积液(图)1)，肺门淋巴结肿大，少量肝周、脾周腹水。由于担心肺结核，病人被送进医院作进一步检查。

入院时，患者体温39°C，血压121/87 mmHg，心率95次/分钟，呼吸频率22次/分钟，环境空气氧饱和度为97%。体格检查发现他有双侧肺部噼啪声和弥漫性银屑病皮疹。腹部和骨盆CT扫描，静脉造影显示大网膜和腹膜层弥漫性结节(图)2)，增加对结核性腹膜炎(TBP)的关注。

在住院的第二天，病人接受了不明显的支气管镜检查和胸腔穿刺，发现有浆液血性胸膜积液。胸膜液渗出，80%淋巴细胞占优势。未见抗酸杆菌(AFB)。胸膜液腺苷脱氨酶(ADA)升高110.3 u/L。随后进行了经皮腹膜活检，发现腹膜液带血。Grocott的methenamine silver染色，AFB染色，Fite染色，黏液染色均为阴性。手术病理显示坏死性肉芽肿性炎症，Auramine-rhodamine染色未见AFB。根据影像学和病理结果，患者开始服用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

患者在入院一周后接受了腹部腹腔镜检查，试图做出明确诊断。可见广泛的腹膜和大网膜钉，尺寸为2 - 3mm。有少量带血的腹水。病理显示肉芽肿性炎症，菲特染色显示AFB，但Auramine-rhodamine染色未显示AFB。16天后经皮腹膜活检显示结核分枝杆菌复合体生长，随后所有其他培养标本在30天后显示生长。未发现抗生素耐药性。

患者继续接受四种MTB药物治疗，但由于药物性肝炎，利福平在2周后停用。一旦他的肝炎痊愈，利福平重新启动，没有进一步的转氨炎。他完成了2个月的直接观察治疗，包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，以及7个月的异烟肼和利福平。他已完全康复。

3.讨论

2011年，美国共报告了10,521例新的结核分枝杆菌病例。每10万人3.4例的发病率是自1953年美国开始报告病例以来的最低数字[1]．在外国出生的人和种族/族裔少数群体仍然受到不成比例的影响，在外国出生的人结核病发病率是其12倍，在非拉美裔亚洲人结核病发病率是其25倍。2010年，22%的报告病例仅为肺外病例，78%的报告病例有肺部疾病的证据[2]．

据报道腹膜是肺外结核的第六大常见受累部位[3.]．腹部结核的症状在数周到数月的时间内潜伏发展，平均症状持续时间为1.5个月[3.，4]．最常见的体征和症状包括腹痛、发烧、腹水和体重减轻[3.- - - - - -7]．令人惊讶的是，我们的病人在就诊时没有腹部症状。只有12%的病例报告有肺部症状[4]．

在TBP中可以发现多种影像学形式的腹水和网膜增厚。30%-100%的病例在x线片上可见腹水[8]．超声是有用的显示腹水，以及偶尔检测大网膜钙化见TBP。CT扫描在显示大网膜改变方面更有优势，如结节或增厚，可在36-82%的病例中发现[6，尽管这些结果也可以在腹膜癌中看到。

Sanai和bzeizidy在他们回顾的1002例病例中发现了38%的胸部x线照片异常[3.]，但其他研究表明，TBP患者中仅有14%存在活动性肺病[9]．胸腔积液也常与腹部结核分枝杆菌有关。台湾35例TBP患者的回顾性研究显示，62%的患者CXR显示胸腔积液[10]．鉴于该病在临床和影像学表现上的广泛差异，单次影像学不足以完全诊断腹膜结核。

从腹腔内临床标本中培养结核杆菌可诊断TBP。然而，从22项研究中回顾的446例患者中，腹水分枝杆菌培养只有35%为阳性[3.]，尽管当产量大于1升(66%-83%)时，产量明显更好[3.]．

目前确定TBP诊断的金标准是从腹膜或大网膜获得分枝杆菌培养。开放腹腔镜已被证明优于经皮腹膜活检获得这些培养标本，因为腹腔镜允许腹膜的宏观可视化。腹腔镜检查可发现白色结节伴腹水散在腹膜，大网膜增厚，肠袢增厚，或黄色结节伴粘连[11]．组织学显示高达75%的病例染色可见AFB, 85%-90%的病例可见干酪样肉芽肿[12]．11项研究中402例患者的数据显示，当宏观外观结合干酪性肉芽肿的组织学发现或特殊染色的分枝杆菌鉴定时，敏感性和特异性分别为93%和98% [3.]．在本病例中，经皮和开腹腹腔镜获得的腹膜组织标本，以及腹水、胸膜液和支气管肺泡灌洗液最终生长出MTB。

自从第一个TNF-批准以来α在1998年，在这一病人群体中，结核病感染的发病率明显上升[13与一般人群相比，这些病例有更大比例是肺外的[13]．这突出了TNF-的作用α在控制分枝杆菌感染的传播方面。MTB感染导致巨噬细胞活化，从而分泌促炎细胞因子包括，对肉芽肿的形成至关重要[14]．肿瘤坏死因子-α促进巨噬细胞进一步活化，进而刺激杆菌的吞噬作用[14]．肉芽肿内的坏死导致细菌生长环境恶劣。自抑制因子干扰了肉芽肿的形成，而肉芽肿是包含某些感染所必需的，在这个人群中，由于真菌和分枝杆菌的感染，随后的易感性增加。此外,抑制因子也被证明会导致t细胞死亡和单核细胞减少，这两者也是肉芽肿形成的必要条件，并进一步降低对此类感染的免疫力[14]．

2004年，FDA的不良事件报告系统强调使用TNF-治疗的患者MTB发生率增加α抑制剂。截至2002年，FDA报告称，英夫利昔单抗治疗的结核分枝杆菌发病率为每10万例中144例，依那西普治疗的结核分枝杆菌发病率为每10万例中35例[15]．Adalimumab在2002年12月才获得FDA批准，因此不包括在本报告中。然而，在adalimumab的临床试验中，报告了13例结核病病例，包括粟粒性、腹膜性、淋巴性和肺部感染[16]．英国一项大型前瞻性研究比较了三种经批准的TNF-中结核分枝杆菌的发生率α来自类风湿性关节炎患者使用的大量生物治疗注册表的数据[13]．阿达木单抗显示MTB发病率最高(每10万人年144例)，其次是英夫利昔单抗(每10万人年136例)，依那西普发病率最低(每10万人年39例)[17]．

一种可能的解释是这些药物的MTB发病率的差异与TNF-的程度有关α封锁。依那西普只与可溶性TNF-结合α，而阿达木单抗和英夫利昔单抗以不可逆的方式结合可溶性、跨膜和受体结合的TNF [18]．理论上认为，部分而不是完全阻断TNF-可能会保留TNF-的有益和抗炎功能α在结核病免疫方面，从而减少结核病的发病率[19]．

综上所述，虽然已证实TNF-治疗患者结核再激活风险增加α抑制剂，特别是在肺外部位，通常仍具有挑战性，以确定诊断。临床医生需要保持较高的怀疑指数，并应积极寻找组织标本进行微生物培养和组织学研究。我们的病例突出了一个病人谁有肺和腹膜结核病谁没有表现出典型的肺或腹膜症状。然而，评估医师的高度怀疑促使适当的影像学和手术评估，最终揭示了潜在的分枝杆菌感染。

承认

作者承认他们两人都对这项工作做出了贡献，并看到并批准了这篇论文。这篇论文的内容尚未发表，也不考虑在其他地方发表。对于任何一个作者来说都没有利益冲突，也没有资金支持。

参考文献

1. 疾病控制和预防中心，"结核病的趋势-美国，"发病率和死亡率周报(MMWR)，第61卷，181-185页，2011。视图:谷歌学术搜索
2. 疾病控制和预防中心(CDC)，“美国报告的结核病”，http://www.cdc.gov/tb/statistics/reports/2010/pdf/report2010.pdf, 2010年。视图:谷歌学术搜索
3. F. M. Sanai和K. I. Bzeizi，“系统综述:结核性腹膜炎的表现特征、诊断策略和治疗，”消化药理学与治疗学第22卷第2期8，页685 - 700,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. a . Manohar, a . E. Simjee, a . a . Haffejee和K. E. Pettengell，“经腹膜镜和活检诊断的145例结核性腹膜炎的症状和调查结果，五年时间”，肠道第31卷第1期10，第1130-1132页，1990。视图:谷歌学术搜索
5. P. Dineen, W. P. Homan，和W. R. Grafe，“结核性腹膜炎:43年的诊断和治疗经验，”年报的手术，第184卷，第2期。6，第717-722页，1976。视图:谷歌学术搜索
6. M. Al Muneef, Z. Memish, S. Al Mahmoud, S. Al Sadoon, R. Bannatyne，和Y. Khan，“腹部结核病:涉及胃肠道和腹膜的46例回顾，”斯堪的纳维亚胃肠病学杂志第36卷第2期5，页528-532,2001。视图:谷歌学术搜索
7. A. Uzunkoy, M. Harma，和M. Harma，“腹部结核的诊断:来自11例病例的经验和文献回顾，”世界胃肠病学杂志，第10卷，第5期。24, pp. 3647-3649, 2004。视图:谷歌学术搜索
8. O. Akhan和J. Pringot，《腹部结核成像》，欧洲放射学，第12卷，第2期2，页312-323,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j·b·马歇尔，胃肠道和腹膜结核美国胃肠病学杂志第88期7，第989-999页，1993。视图:谷歌学术搜索
10. 王洪坤，薛仁仁，洪正昌，张淑珍，陆克天，谢文昌，“结核性腹膜炎35例分析”，微生物学，免疫学和感染杂志第31卷第1期第2页，113-118,1998。视图:谷歌学术搜索
11. D. K. Bhargava, Shriniwas, P. Chopra, S. Nijhawan, S. Dasarathy, and A. K. S. Kushwaha，“腹膜结核:腹腔镜模式及其诊断准确性”，美国胃肠病学杂志，第87卷，第2期1，第109-112页，1992。视图:谷歌学术搜索
12. T. Szeto, J. Peterson，和F. Silva，“美国用adalimumab治疗的类风湿关节炎患者的结核性腹膜炎病例，”临床风湿病学杂志，第16卷，第5期。3，页135-137,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. R. S. Wallis，《生物制剂与感染:来自肿瘤坏死因子阻断剂的教训》北美传染病诊所，第25卷，第895-910页，2011。视图:谷歌学术搜索
14. J. Keane，“肿瘤坏死因子阻断剂和结核病:新药阐明了一个老话题”，风湿病学，第44卷，第5期。6, pp. 714 - 720,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. R. S. Wallis, M. S. Broder, J. Y. Wong, M. E. Hanson, D. O. Beenhouwer，“与肿瘤坏死因子拮抗剂相关的肉芽肿性感染性疾病”，临床感染疾病第38卷第2期9，页1261-1265,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 美国食品和药物管理局关节炎药物咨询委员会，“肿瘤坏死因子阻断剂的最新进展，”http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/3930b1.htm, 2003年。视图:谷歌学术搜索
17. W. G. Dixon, K. L. Hyrich, K. D. Watson等人，“使用抗tnf治疗的类风湿关节炎患者的结核病药物特异性风险:来自英国风湿病学会生物制剂注册(BSRBR)的结果，”风湿病年鉴，第69卷，第2期3，页522-528,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. J. Ledingham和C. Deighton，“英国风湿病学会关于开具TNF的指南更新α成人类风湿性关节炎的阻滞剂风湿病学，第44卷，第5期。2，页157-163,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. A. Zganiacz, M. Santosuosso, J. Wang et al.，“TNF-α是细胞内细菌感染过程中1型免疫激活的关键负调控因子。”临床研究杂志，第113卷，第113期。3，页401-413,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2012 Niharika Tipirneni和Marc O. Siegel。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。