首次报道一例肺炎球菌脑膜炎，尽管分离的微生物对这种抗生素敏感，但对头孢曲松治疗无效

摘要

1例60岁男性肺炎球菌性脑膜炎，头孢曲松治疗无效，尽管体外药敏(最低抑菌浓度为0.016μg / dLit)，尽管头孢曲松仍然是治疗这类肺炎球菌脑膜炎的首选药物。对已发表文章的回顾显示，在体外对同一抗菌剂敏感的微生物中没有临床耐药性的报告。应考虑这种令人震惊的体内耐药性菌株的出现，甚至可能导致对肺炎球菌感染的经验抗生素治疗的转变。

1.案例展示

伊朗东北部马什哈德的一所大学医院Quaem医院急诊科收治了一名60岁的男子，他因癫痫发作而入院。癫痫发作发生在症状出现前数小时，并伴有精神状态改变、发热和头痛前驱症状。他有癫痫病史，这是在大约20年前的一次头部外伤和颅骨骨折后开始的。癫痫发作被抗癫痫药物控制，几年后这种治疗停止了。

就诊时，意识水平下降(Glasgow昏迷评分7分)，体格检查有明显颈部僵硬伴Kerning和Brudzinski征。检查时患者发热(口腔温度39℃)，其他生命体征:收缩压160mmhg，舒张压90mmhg，心率110次/分，呼吸频率16次/分。完全评估中枢和周围神经系统，没有发现改变或缺陷。其他器官检查未见异常。

取2份血样进行微生物培养，开始地塞米松联合头孢曲松2 g / 12小时、万古霉素1 g / 12小时、氨苄西林2 g / 4小时的经验抗菌治疗。患者转介行脑CT扫描，后行腰椎穿刺，影像学检查无禁忌，无其他颅内并发症。脑脊液混浊，多形核多细胞增多(3440个白细胞/μL, 92%多形核细胞)，蛋白质水平升高(106 mg/dLit)，葡萄糖水平降低(2 mg/dLit)。脑脊液直接镜检未见生物。

鉴于患者临床情况无明显改善，48小时后再次腰椎穿刺，脑脊液参数无明显变化(2200白细胞/μL + 90%多形核细胞，蛋白质水平为220 mg/dLit，葡萄糖水平为12 mg/dLit);因此，进行第二次脑部CT扫描，静脉造影。侧脑室积水，密度增高，提示脑室内出血或碎片是脑膜炎的并发症。

两种脑脊液培养物均未分离出生物体，但有小菌落链球菌引起的肺炎与α入院时两种血液培养均出现溶血现象。对分离菌株进行药敏试验，并测定头孢曲松对该菌株的MICE以及。MIC检测结果显示，该菌对头孢曲松敏感(MIC = 0.016)μg / dLit);因此，其他抗菌药(包括氨苄西林和万古霉素)在入院后3天停用。

尽管给予充分的抗菌治疗，患者仍持续发热，临床情况持续恶化，第5天出现呼吸衰竭，需要气管插管和机械通气;病情持续恶化，并发胃肠出血及胸腔积液。

患者的临床状态和持续感染的迹象暗示可能存在耐药肺炎球菌;然后在抗菌方案中加入利福平(入院后第10天)，临床效果显著。患者发热，意识恢复正常，呼吸好转，3天后拔管。

2.讨论

链球菌引起的肺炎是成人急性细菌性脑膜炎的最常见原因，即使采用适当的抗菌治疗，高危患者脑膜炎的病死率可高达55% [1- - - - - -4］．已注意到具有抗菌素耐药性的菌株数量惊人地增加[5- - - - - -9]，导致对肺炎球菌感染的经验性抗生素治疗发生转变[10，11］．目前，头孢曲松或头孢噻肟是由青霉素不敏感菌株引起的肺炎球菌脑膜炎的首选药物[12，13］．由于青霉素、氯霉素、第三代头孢菌素、万古霉素等治疗方案治疗失败的报道较多[14，15]，对抗生素(尤其是头孢曲松)的敏感性应根据国家癌症研究中心制定的指南进行评估[16］．肺炎链球菌如果头孢曲松的MIC低于或等于1，则认为菌株是敏感的μg / dLit;对mic为1至2的中等抗性μg / dLit;高耐MICs等于或高于4μ克/ dLit。

头孢唑林，第一代头孢菌素和第二代头孢菌素，头孢呋辛，活性差的第三代头孢菌素和头孢他啶，细菌学上的失败都已被描述过[17- - - - - -19］．有单一病例报告，在一名高度耐药(头孢噻肟MIC为6 mg/mL)肺炎球菌引起菌血症的患者中，使用低剂量头孢噻肟(100 mg/kg/天)加庆大霉素的细菌学失败[20.］．这名患者患上了脑膜炎，其失败可能是由于微生物从脑膜扩散到血液。

只有少数研究报告了相互矛盾的结果，包括关于不一致的抗生素治疗(即，菌株在体外耐药的抗菌药物)对肺炎球菌肺炎结果的影响的数据。尽管有文献记载头孢曲松用于耐头孢曲松菌株(MIC≥2 g/mL)引起的脑膜炎时治疗失败[14，21，22]，特别是使用头孢曲松单药治疗时[23];对已发表的文章的回顾显示，在体外对这种药物敏感的生物没有临床耐药性的报告。该患者为第一例体外敏感性肺炎球菌脑膜炎，头孢曲松治疗无效，甚至头孢曲松与万古霉素联合用药无效。将利福平加入治疗方案后，临床效果显著。在利福平敏感菌株引起的脑膜炎病例中，头孢曲松联合利福平的杀菌活性远高于头孢曲松联合万古霉素或美罗培南联合万古霉素[23］．脑膜炎的动物模型已经证明，利福平与其中一种药物配对具有活性，即使是与耐头孢菌素生物体配对[24］．因此，如果机体对利福平敏感，或者对无利福平方案的治疗反应存在延迟，建议利福平应联合使用[23，25］．

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