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在精神病学病例报告
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在精神病学病例报告/2016年/文章

病例报告|开放获取

体积 2016年 |文章的ID 5606098 | https://doi.org/10.1155/2016/5606098

乔纳森·m·梅耶,乔治•普洛克特迈克尔·a·卡明斯劳拉·j . Dardashti斯蒂芬·m·斯塔尔, ”环丙沙星和氯氮平:一个潜在的致命但未得到正面评价的互动”,在精神病学病例报告, 卷。2016年, 文章的ID5606098, 7 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/5606098

环丙沙星和氯氮平:一个潜在的致命但未得到正面评价的互动

乔纳森·m·迈耶,1,2 乔治•普洛克特,2 迈克尔·a·卡明斯,2 劳拉·j·Dardashti,3 和 斯蒂芬·m·斯特尔1,4

1精神病学部门,加州大学圣地亚哥分校9500吉尔曼驱动器,MC 0603年拉霍亚,CA 92093 - 0603,美国

2加州公立医院(近年来),精神药理学资源网络,3102年东部高地大道,巴顿,CA 92369,美国

3加州公立医院(近年来),临床操作咨询委员会,贝特森建筑,九街1600号,400室,萨克拉门托,CA 95814,美国

4加州公立医院(近年来),精神药理学服务主任贝特森建筑,九街1600号,400室,萨克拉门托,CA 95814,美国

学术编辑器:Norio Yasui-Furukori
收到了 2016年8月23日
修改后的 2016年9月21日
接受 2016年9月22日
发表 2016年10月30日

文摘

目标。氯氮平难治性精神分裂症提供-60%的反应率50%,但有一个狭窄的治疗指数和容易药代动力学相互作用,特别是强大的抑制剂或诱发的细胞色素P450 (CYP) 1 a2。病例报告。我们报告的情况下,一位28岁的不吸烟的女性与智力障碍维持3年在氯氮平100毫克口服每日两次。假定病人治疗尿路感染与环丙沙星口服500毫克每日两次,两天后倒塌,死亡,尽管复苏的努力。后期股氯氮平等离子体水平显著升高,2900 ng / mL,死因是列为急性毒性氯氮平。结论。考虑到可能致命的药代动力学相互作用氯氮平,环丙沙星,建议临床医生监测基线氯氮平水平之前添加强大的CYP450 1 a2抑制剂,减少剂量氯氮平至少三分之二如果添加1 a2抑制剂如环丙沙星、检查后续稳态氯氮平的水平,调整剂量氯氮平保持接近那些获得基线水平。

1。介绍

氯氮平仍是抗精神病患者的首选治疗难治性精神分裂症和精神分裂症患者自杀倾向的历史,但它确实需要一个细心的医生监督治疗由于某些常见的副作用(如便秘、流涎、orthostasis代谢不利影响,和镇静)和少量的罕见但严重的问题(嗜中性白血球减少症、癫痫、心肌炎和心肌病)(1]。尽管不利影响的负担和管理相关问题进行血液监测、没有其他抗精神病药物氯氮平的反应率50% - -60%在难治性精神分裂症使用标准的定义阐述了凯恩和他的同事(1]。为典型的抗精神病药物难治性精神分裂症Kane-defined反应率为0%,和奥氮平(0% - -9%2- - - - - -4]。中奥氮平治疗失败的患者,氯氮平响应率是至少41% (5]。

耐受性问题的原因之一是氯氮平的狭窄的治疗指数及其对动力学与药物的相互作用(6)或环境因素如吸烟(7]。提高反应的可能性,避免不必要的毒性,氯氮平等离子体水平监测通常是执行。共识建议表明,反应阈值大约是350 ng / mL,一些患者容忍等离子体水平高于1000 ng / mL [8]。审计的104127个样本收集了26796例患者的7年来指出,42.5%的样本含量< 350 ng / mL, 49.2%是350 - 999 ng / mL,只有8.4%的人1000 ng / mL或更高版本(9]。氯氮平的第一阶段代谢发生通过多种细胞色素P450 (CYP)包括CYP酶1 a2, CYP 2 d6,和一定程度上的CYP 2 c9和CYP 3 a4。CYP 1 a2仍然是大多数病人的主要途径,一个重要的文献已累积在强的交互1 a2抑制剂氟伏沙明从1998年开始(10,11]。应该注意,氟伏沙明也是一个强有力的抑制剂2 c19和弱抑制剂2 c8, 2 c9,和3 a4,据报道,这种组合的活动提高氯氮平水平3 - 10倍(12,13]。尽管环丙沙星也是一个强有力的1 a2抑制剂和在常规使用超过25年14),有一个缺乏信息的潜在严重性与氯氮平的交互。这里提出病例报告中,使用环丙沙星在病人稳定剂量氯氮平与致命的结果。

2。病例报告

X是一个肥胖的女士社区居住不吸烟的28岁白人女性BMI(体重81.8公斤,39公斤/米2)有严重智力障碍和行为障碍的历史与精神分裂症相一致。失败后试验其他抗精神病药物之前,她一直保持为3年(2009 - 2012)的结合氯氮平溶解平板电脑100毫克,安非他酮XL 150毫克qam,酞10毫克qam,防治1200毫克的报价,美金刚胺10毫克。她也用甲状腺素治疗甲状腺功能减退,法莫替丁对胃食管反流,鱼油和阿司匹林对血脂异常,fluticasone levocetirizine季节性过敏。她死前三天,她在急诊室看到在经历两集的同一天内微弱的感觉没有明显的沉淀剂。这些症状被房子指出员工起初以为病人可能是低血糖由于错过了早餐,但随后把病人送到医院后第二个事件。随着患者的语言能力有限,工作人员报告说,没有她的药物或其他管理习惯的变化。生命体征显示无热的和血压正常的患者,心率124 /分钟,呼吸速率18 /分钟,正常的血氧饱和度。体检的心动过速,呼吸急促,没有证据表明呼吸窘迫或使用辅助肌肉。病人不合作实验室和影像学评估和出院回家的建议氯羟去甲安定1毫克口服每6小时所需的焦虑。

以下中午病人似乎在基线和配合去门诊实验室发现以下异常:白细胞总数升高14.7与84.1%中性粒细胞,nonfasting葡萄糖179 mg / dL,肌酐1.5 mg / dL,有限公司216更易与L。其他电解质,血清钙、血清肝功能测试,同渗重摩是正常的。尿分析显示微量细菌每大功率领域3 - 4的白细胞。诊断为尿路感染,和病人的初级保健提供者在环丙沙星500毫克,晚上开始。两天后,病人倒塌在大约晚上10点。立即紧急服务被称为,心肺复苏开始,在救护车和复苏的努力继续旅行,病人在急诊室,直到晚上11点被宣布死亡。尸检报告进行了第二天早上9:14发现没有证据表明主要器官病理学与正常体重和外观的心,肝,肾,肺。氯氮平水平获得股是2900 ng / mL(报告为2.9微克/毫升),获得hepatically 24300 ng / mL(报告为24.3微克/毫升)。死因是列为急性毒性药物(氯氮平)。

3所示。讨论

环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗生素的广泛的活动是在1980年代早期(22]。到1987年,动环丙沙星和其他药物之间的相互作用,特别是茶碱,有据可查,推测是基于抑制代谢的细胞色素P450酶(负责23),后来在1992年CYP 1 a2 [14]。在1990年代的大部分时间里,氯氮平的第一阶段的主要CYP途径代谢是不清楚,和CLOZARIL®包插入(π),1997个国家,缺乏系统的动力相互作用研究(表1)。语言在1997π侧重于蛋白质绑定,CYP 2 d6多态性和交互;没有其他同功酶命名。2001年8月的π反映了先进的知识在这一领域不仅提到CYP 1 a2, 2 d6, 3 a4,还讨论了一个14天的互动关系研究氟伏沙明血浆浓度的氯氮平+代谢物增加三倍。在同一时间内,第一个氯氮平之间的相互作用和环丙沙星的报告发表在马科维茨等人(1997年15],2000年Raaska和Neuvonen [162001年,Gex-Fabry等人[17)(表3)。虽然前两个出版物涉及低剂量的氯氮平或环丙沙星,Gex-Fabry等人的例描述显示潜在的严重的动力相互作用,与氯氮平水平增加了3.4倍到1218 ng / mL和氯氮平的重大转变N-desmethylclozapine (DMC)比率从1.82到3.3317]。这种潜在的相互作用与环丙沙星正式承认由美国食品和药物管理局(FDA)在2005年和反映在π措辞的改变在2005年12月CLOZARIL(表1)。这种交互也承认更广泛的医学文献,在2006年和2007年与评论评论,环丙沙星排名中最强有力的CYP 1 a2抑制剂,因此将氯氮平治疗患者不良反应的风险当结合环丙沙星(6,24]。考虑到有限数量的出版物涉及与环丙沙星comedication,这些评论了死亡的风险,也不提供任何新的数据之外,早些时候在3例报告。随后三个案例报告Sambhi等人于2007年(18],2008年Brownlowe和苍井空[192009年,这等人[20.)证明,这两种药物之间的动力相互作用可能导致水平可能是致命的,虽然没有死亡事故发生。从2013年7月开始,美国进入结构化π与FDA规定语言的时代有关抑制剂和诱导物(表的力量4)。修改后的氯氮平π(表1)现在包含特定语言在剂量修改添加或删除强1 a2抑制剂,因此将知识氟伏沙明和环丙沙星在文献中已经10多年了。
日期 文本
1997年6月 部分:药物相互作用
Pharmacokinetic-Related交互
一般:“使用的风险CLOZARIL®(氯氮平)结合其他药物没有系统地评估。”
“因为CLOZARIL®(氯氮平)是高度与血清蛋白,管理CLOZARIL®(氯氮平)患者服用另一种药物高度绑定到蛋白质(如华法林,地高辛)可能会导致这些药物的血浆浓度的增加,可能造成不利影响。相反,负面影响可能造成位移的蛋白结合的CLOZARIL®(氯氮平)其他高药物。”
具体的:“西咪替丁和红霉素可能同时增加等离子体水平的CLOZARIL®(氯氮平)可能造成的不利影响。”
“伴随使用氯氮平与其他药物代谢的细胞色素P450 2 d6可能需要比通常规定低剂量氯氮平或其他药物。
2001年8月 部分:药物相互作用
Pharmacokinetic-Related交互
一般:“氯氮平是许多CYP450同功酶的底物,特别是1 a2, 2 d6,和3 a4。代谢相互作用的风险造成的影响个体同种型因此最小化。然而,应该谨慎使用与其他药物同时接受治疗的病人的这些酶的抑制剂或诱发者。”
具体的:“伴随药物管理局抑制细胞色素P450同功酶的活动可能会增加氯氮平的等离子体水平。西咪替丁、咖啡因和红霉素可能增加等离子体水平的CLOZARIL®(氯氮平),可能造成不利影响。”
2002年1月- 2005年6月 没有变化
2005年12月 FDA的信(12/05/2005):“这变化是影响的补充新药应用程序提供产品标签下的预防措施的变化,药物的相互作用,Pharmacokinetic-Related交互向列表添加环丙沙星药物可能增加等离子体水平的CLOZARIL,可能造成不利影响。”
部分:药物相互作用
Pharmacokinetic-Related交互
具体的:“伴随药物管理局抑制细胞色素P450同功酶的活动可能会增加氯氮平的等离子体水平。西咪替丁、咖啡因、西酞普兰、环丙沙星和红霉素可能增加等离子体水平的CLOZARIL,可能造成不利影响。”
2008年6月- 2013年3月 没有变化
2013年7月 剂量和管理:2.6节剂量调整伴随使用CYP1A2、CYP2D6 CYP3A4抑制剂或CYP1A2, CYP3A4诱导物
“剂量调整患者伴随的使用可能是必要的:强CYP1A2抑制剂(例如,氟伏沙明、环丙沙星或enoxacin);中度或弱CYP1A2抑制剂(如口服避孕药,或咖啡因);CYP2D6或CYP3A4抑制剂(如西咪替丁、酞,红霉素,帕罗西汀,安非他酮、氟西汀、奎尼丁、度洛西汀,terbinafine,或者舍曲林);CYP3A4抗病诱导剂(如苯妥英、卡马西平、圣约翰草、和利福平);或CYP1A2抗病诱导剂(如吸烟)(表2)。”
药物相互作用:7.1节其他药物影响CLOZARIL潜力
CYP1A2抑制剂:“伴随CLOZARIL和CYP1A2抑制剂的使用可以提高血浆氯氮平的水平,可能导致不良反应。CLOZARIL剂量减少到三分之一强的原始剂量当CLOZARIL coadministered CYP1A2抑制剂(例如,氟伏沙明、环丙沙星或enoxacin)。CLOZARIL剂量应该增加到原剂量共同服用强CYP1A2的抑制剂时停止(见剂量和管理(2.6),临床药理学(12.3)]”。
源:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ ApprovalHistory # apphist访问07/01/2016。
表1
顺序的变化CLOZARIL包插入警告药代动力学与环丙沙星的交互。
Comedications ⁢场景
启动CLOZARIL虽然comedication 添加一个comedication虽然CLOZARIL 中断comedication而继续CLOZARIL
强CYP1A2抑制剂 ⁢使用CLOZARIL剂量的三分之一 增加CLOZARIL剂量根据临床反应
表2
2013年7月美国CLOZARIL包插入表调整剂量的病人服用伴随强烈的CYP 1 a2抑制剂。
作者,年 描述
马科维茨等al.1997 [15] 病例报告:72岁男性multi-infarct老年痴呆和糖尿病,行为管理低剂量氯氮平(18.75 mg / d)。环丙沙星500毫克投标开始腿部溃疡。十天后病人发达风潮,需要住院治疗。入学时氯氮平水平90 ng / mL。环丙沙星停止后,氯氮平水平低于检测极限(50 ng / mL)。
Raaska Neuvonen 2000 (16] 随机、双盲、交叉研究精神分裂症住院病人谁自愿接受250毫克投标7天环丙沙星或安慰剂。环丙沙星意味着血清氯氮平的浓度和DMC增加了29% ( )和31% ( ),分别。有显著的正相关关系( , )之间的环丙沙星水平和总氯氮平的浓度增加+ DMC。
Gex-Fabry et al . 200117] 病例报告:46岁男性患有精神分裂症氯氮平400 mg / d与依从性问题,但其血浆水平最高的前6个月为氯氮平和DMC 500 ng / mL 375 ng / mL,分别。水平获得500毫克/天的剂量氯氮平环丙沙星之前介绍了氯氮平354 ng / mL;DMC 194 ng / mL。氯氮平对DMC的比率为1.82。氯氮平剂量增加到775毫克/天(1.6倍的变化)和环丙沙星1500 mg / d开始泌尿道感染。氯氮平和DMC水平增加到1218 ng / mL和371 ng / mL,分别改变3.4倍氯氮平。氯氮平/ DMC比率增加到3.33。3天后重复氯氮平和DMC水平和环丙沙星3000毫克/天氯氮平775毫克/天1197 ng / mL和475 ng / mL,分别。九天之后,由于环丙沙星,氯氮平,DMC的水平下降了39%和54%,分别到730 ng / mL 256 ng / mL后只下降了19%氯氮平剂量为600毫克/天。
Sambhi et al . 200718] 病例报告:47岁男性,慢性精神分裂症住院病人,管理醇和四种氯氮平750 mg / d和450 mg / d和氯羟去甲安定4.5 mg / d。病人急性睾丸附睾炎的环丙沙星是推荐,但在低剂量500毫克的报价而不是750毫克为了减少动能与氯氮平的交互。血清氯氮平水平环丙沙星的前一天开始550 ng / mL但升至2570 ng / mL后4天的环丙沙星治疗。氯氮平剂量减少40%,至450毫克/天,和环丙沙星治疗的14天重复水平是130 ng / mL。没有吸烟状态的变化。
Brownlowe和苍井空2008 (19] 病例报告:64岁的女性长期氯氮平治疗的精神分裂症被尿脓毒病的医院接受治疗。入学时心电图和超声心动图显示显示长期高职院校学前教育专业运动功能减退,氯氮平是停了下来。当氯氮平是恢复一个月后其他抗精神病药物失败后,不耐受的病人表现出没有问题。然而,4个月后,她精神状态更改后重新开始环丙沙星泌尿道感染。氯氮平水平升高在1498 ng / mL。
这et al . 200920.] 病例报告:案例一:46岁男性患有精神分裂症氯氮平900 mg / d被尿脓毒病的医院接受治疗。他收到了静脉环丙沙星400毫克竞购4天出院没有副作用,病人却失去了在保持7公斤。三天后,他承认与横纹肌溶解。实验室显示CK (195000 U / L和肝功能异常测试。氯氮平级获得24小时后停止氯氮平是890 ng / mL,但是没有获得水平在环丙沙星治疗。作者认为与环丙沙星可能的交互。案例二:58岁男性患有精神分裂症氯氮平300 mg / d被尿脓毒病的医院接受治疗。他收到了2天的静脉注射环丙沙星200毫克竞购前4天环丙沙星停止是由于担忧与氯氮平的交互。氯氮平等离子体水平测量之前和环丙沙星的开始后3天850 ng / mL和1720 ng / mL,分别。作者认为与环丙沙星可能的交互。
DMC: N-desmethylclozapine;CK:肌酸激酶;泌尿道感染:泌尿道感染。
表3
发表的报告ciprofloxacin-clozapine交互。
相互作用强度 定义
强大的 强有力的抑制剂特定CYP的定义是一种抑制剂,会增加一个衬底的AUC CYP等于或超过5倍(或间隙下降> 80%)
温和的 温和的抑制剂特定CYP的定义是一种抑制剂,增加了一个敏感的AUC衬底的CYP小于5倍但等于或超过2倍下降-80%(或50%清除)
弱 疲软的抑制剂特定CYP的定义是一种抑制剂,增加了一个敏感的AUC衬底的CYP小于2倍但等于或超过1.25倍下降-50%(或20%清除)
表4
美国FDA分类体内细胞色素P450抑制剂的影响曲线下的面积(AUC)和间隙21]。

而外围和中心后期氯氮平水平在这种情况下是非常高的和一致的一个致命的结果,有两个因素必须考虑:(a)这个病人有一个复杂的临床情况和接受许多药物;(b)必须占到后期再分配效应评估的本质环丙沙星的效果。虽然方法测量氯氮平及其代谢物N-desmethylclozapine (DMC)在血液和组织提供了199325),后期再分配更新的亲脂性的抗精神病药物的程度直到1998年才承认与奥氮平的出版情况报告显示心脏和胆道水平显著高于来自胃标本(26]。氯氮平的第一份报告讨论后期再分配发生在2003年,作者质疑的有效性和心脏内的氯氮平血水平4500 ng / mL患者在一个稳定的氯氮平350毫克/天的剂量,拒绝了她的氯氮平死前24小时(27]。弗拉纳根et al。当年晚些时候的纸使用猪的数据(28]从人间病例和后续出版物概述了考虑在解释后期水平clozapine-related死亡(29日,30.Flanagan)(请参阅下面的列表的标准)。虽然中央后期氯氮平水平是不可靠的,相差10倍或更多从边缘值,即使是在理想情况下,样本从股静脉可能上升1.5倍死后(31日]。

弗拉纳根的需要解决的问题,在调查Clozapine-Related死亡(30.](1)有间接或病态自我毒害的证据吗?(2)有最近的证据之前暴露于氯氮平(即。,is the patient likely to have been tolerant of the hypotensive effects of the drug?)(3)是血收集后期由外周静脉静脉穿刺前打开身体吗?(4)病人规定任何其他药物和其他药物毒理学分析寻找吗?(5)氯氮平剂量和给药方案是什么?(6)平板电脑或悬挂分发?(7)最近吸烟习惯或氯氮平剂量变化了吗?(8)有药物滥用史?(9)是血液norclozapine水平测量?(10)临死前的血浆或全血氯氮平/ norclozapine结果?(11)组织学表现,尤其是心脏和肝脏?(12)有肺炎的证据?(13)有呕吐的临床或后期证据,呕吐的愿望,或其他胃肠道问题?

在这种情况下的死亡发生在医院和解剖10小时内进行,后期再分配的程度大大减少使用标准设定的弗拉纳根(见之前的弗拉纳根的标准列表)。尽管如此,这一事实肝氯氮平水平高出8倍股水平反映了这个过程可能发生的速度有多快。使用最坏的情况下估计股水平可能死亡的时间以来增加了50% (31日),我们到达一个临死前的血浆氯氮平1933 ng / mL的最低水平。由于这个病人没有控制自己的药物供应,没有药物囤积,史和附着了药物,高血浆水平肯定是产品氯氮平之间的相互作用和强CYP1A2抑制剂环丙沙星开始两天之前。

未知是环丙沙星在多大程度上增加了这个病人的血浆氯氮平的水平。没有记录的门诊氯氮平水平获得今年在此事件之前,所以你必须从临床信息推断估计基于剂量水平,年龄,性别,体重,和作为一个不抽烟的人,添加交互CYP 2 d6抑制剂的安非他酮。氯氮平等离子体水平方程导出了Rostami-Hodjegan和他的同事们从4963年标本允许计算估计血浆氯氮平级只有一个假设:这个不吸烟患者CYP 1 a2广泛代谢[32]。使用他们的方程,估计氯氮平级没有安非他酮相互作用262 ng / mL。虽然CYP 2 d6是次要的第一阶段为氯氮平代谢途径,强2 d6抑制剂增加血浆氯氮平水平40% - -70% (13),用一个案例报告帕罗西汀增加氯氮平在患者的基线水平100%氯氮平级的范围是在666 ng / mL - 684 ng / mL (33]。当病人氯氮平剂量减半,帕罗西汀增加氯氮平水平约30% (33]。估计这个病人的血浆氯氮平水平< 300 ng / mL,从安非他酮增加100%是不可能的,但如果我们使用70%的高价值获得的案例报告2 d6抑制剂,估计基线氯氮平这个病人之前,环丙沙星暴露水平是445 ng / mL。暴露于环丙沙星因此估计增加了这个病人的氯氮平最低水平4.5倍,导致了患者的死亡;此外,这种交互的程度是一致的,为氟伏沙明报道。不幸的是,没有临死前的水平需要猜测,但之前使用安非他酮结合后接触环丙沙星都成为重要的因素需要考虑的结果。

4所示。结论

虽然氯氮平与环丙沙星相互作用的可能性已经被记载在1997年以来的文学和语言的氯氮平π自2005年以来,一直存在潜在的致命结果以前没有报道。临床医生处方药物与治疗指数窄必须注意潜在的重要的动力相互作用和一个可靠的资源确定动力学数据当添加代理高危药物。应该新药物开发强劲CYP 1 a2抑制剂,消息从这种情况下应该注意:(a)基线血浆氯氮平水平添加之前必须获得强大的CYP 1 a2抑制剂;(b)氯氮平剂量减少至少三分之二(和进一步如果病人抱怨的不利影响);(c)氯氮平等离子体水平达到稳态后必须重新核对新药物和氯氮平剂量相应调整。患者的认知功能障碍或更严重的智障,完全避免这种交互显得谨慎,当病人可能无法表达他们的身体不适,可能导致严重的或致命的结果。

信息披露

Drs。卡明斯,Dardashti,天天p没有披露。迈耶博士报告收到说话或建议费用从阿卡迪亚,Alkermes公司论坛,默克公司Otsuka-USA, Sunovion。斯塔尔报告博士收到通知费、咨询费、演讲费,和/或研究经费从阿卡迪亚,Alkermes公司Biomarin, Clintara,礼来,EnVivo,森林,论坛,GenoMind, JayMac,爵士,Lundbeck公司,它是一家默克公司诺华Orexigen, Otsuka-USA, PamLabs,辉瑞,RCT逻辑、Servier,夏尔,发芽,Sunovion, Sunovion-UK,大正,武田,Teva, Tonix, Trius。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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