神经营养受体酪氨酸激酶2(NTRK2)改变低级神经胶质瘤:小说的报告基因融合伙伴,Pilocytic星形细胞瘤和文献之回顾

文摘

Pilocytic星形细胞瘤是中枢神经系统的低级神经胶质肿瘤(中枢神经系统),往往发生在儿科人口和成人礼物的情况并不常见。遗传pilocytic星形细胞瘤通常是与生殖系肿瘤抑制基因改变NF1的基因综合症神经纤维瘤病1型。零星pilocytic星形细胞瘤经常港口体细胞改变BRAF包含改变,罕见pilocytic星形细胞瘤FGFR1和NTRK2。NTRK2编码的蛋白原肌球蛋白受体激酶B (TrkB),这是一个生成高亲和力受体脑源性神经营养因子(BDNF),和扮演一个角色在一些神经元的生理功能,包括细胞存活和分化。在这个报告中,我们描述一个小说PML-NTRK2基因融合发生在成年零星pilocytic星形细胞瘤和审查特定的生物学和影响NTRK2突变发生在中枢神经系统肿瘤。

1。介绍

Pilocytic星形细胞瘤,世界卫生组织(世卫组织)年级的我,是最常见的低级神经胶质肿瘤在儿科人口和罕见的成人。Pilocytic星形细胞瘤可以出现在设置的遗传性疾病,如1型神经纤维瘤病(NF1),或偶尔在没有任何肿瘤易感性综合症。最常见的(在15 - 20%的整体观察)在小儿颅内肿瘤NF1患者视神经通路神经胶质瘤,通常被列为pilocytic星形细胞瘤,通常呈现在7岁以下的儿童1- - - - - -3]。NF1的种系突变的结果NF1肿瘤抑制基因,pilocytic星形细胞瘤与NF1相关另外包含biallelic NF1的失活和损失的表达式NF1蛋白质产品(neurofibromin) [4]。偶尔发生pilocytic星形细胞瘤经常包含躯体变化的BRAF基因,编码丝氨酸/苏氨酸激酶也参与了RAS / MAPK / ERK信号通路(5]。与丧失突变中发现NF1,BRAF变化主要发生在一个致癌基因融合的产品,KIAA1549-BRAF(5]。在频繁的改变发生在外部NF1和BRAF基因,非常罕见的遗传改变FGFR1和NTRK2已报告(6]。据我们所知,NTRK2(生成的基因编码受体TrkB)描述了改变只有8例慢性局限性神经胶质瘤的风险,有一半( )与pilocytic星形细胞瘤,从基因合成与合作伙伴包括融合QKI,NACC2,KANK1(表1)[6,7]。此外,单一的轻度弥漫性神经胶质瘤已经有报道NTRK2基因融合(表1)[8]。NTRK2融合伙伴nonpilocytic星形细胞瘤低级的神经胶质瘤QKI,SLMAP,TLE4,NAV1,BCR(8- - - - - -11]。在这里,我们描述一个病人,一个小说PML-NTRK2基因融合被确认在成人零星pilocytic星形细胞瘤。的PML基因本身是一个转录因子与早幼粒细胞白血病相关联,这样的改变没有报道pilocytic星形细胞瘤。除了扩大的景观NTRK2突变发生在设置pilocytic星形细胞瘤,我们审查的生物和治疗影响改变TrkB低级神经胶质肿瘤信号。

2。案例展示

病人是一个33岁的女人过去病史的甲状腺功能减退和胃食管反流病,有慢性头痛耐火材料医疗管理。颌面计算机断层扫描(CT)评估可能的鼻窦炎指出异常曲线“钙化”涉及左上水箱和中央颞区。后续的脑磁共振成像(MRI)表现出异常t1 hypointense, t2加权/天赋hyperintense nonenhancing病变区域的左上水箱和内侧颞叶,与视神经束(数据质量效应1(一)- - - - - -1 (c))。射线照相的印象包括多种微分包括血管畸形或肿瘤。她随后接受了左额颞叶颅骨切开术和轨道截骨术切除的病变。

苏木精和伊红())的彩色幻灯片,术中细胞学涂片制备和冰冻切片组织表现出神经胶质肿瘤piloid特性(数据1 (d)和1 (e))。永久H&E-stained部分显示一个增长强劲的多个片段,两相的,神经胶质肿瘤的特点是紧凑piloid地区组成的双极细胞与平淡,卵形体,延长核相邻细胞组成的松散排列地区角纤丝的背景(数据,细胞核浓染1 (f)- - - - - -1 (g))。嗜酸性颗粒尸体经常指出整个肿瘤,偶尔分散罗森塔尔纤维(图1 (h))。有偶尔变透明器皿以及血管铐的小淋巴细胞。没有坏死。丰富的新鲜出血和集群hemosiderin-laden巨噬细胞。有丝分裂活动并不确定,ki - 67增殖指数小于1%(图1(我))。神经丝主要强调了坚实的增长模式(没有显示)。总体组织病理学特性诊断pilocytic星形细胞瘤,那些年级即辅助荧光原位杂交(FISH)是负面的BRAF重复或重排。

临床验证UW-OncoPlex [12下一代测序(上天)试验被用来检查262个癌症相关的基因在肿瘤组织中。测试样本的平均目标覆盖577倍,没有单核苷酸变异(SNVs) insertion-deletion (indel),或其他结构性突变确定pilocytic astrocytoma-related基因包括BRAF,NF1,FGFR1。还值得注意的是,没有什么变化检测IDH1,IDH2,TP53,或ATRX。小说之间的易位PML和NTRK2标识由多个生物信息学管道项目波峰(13和跳霹雳舞14),近似基因组断点HG19 chr9: g。87467299 chr15: g。7431663和chr15: g。7431日6451with chr9:g.87467483. BLAT (BLAST-like alignment tool) analysis of the consensus sequence mapped uniquely toPML和NTRK2受雇,split-read序列是容易识别使用综合基因组测序BAM文件查看器(15,16](IGV Broad研究所,剑桥,妈,美国)(图2)。consensus-read数据表明该重组发生在NTRK2基因内区14日上游的激酶结构域,PML内含子3。在DNA水平上,这个重排功能的后果不得而知,新并列的外显子的预测是在坐标系NTRK2-PML和PML-NTRK2融合基因内重组,如果拼接产品不中断,这表明基因组重排可能是平衡易位。其他已确定的神经胶质肿瘤港口NTRK1,NTRK2,或NTRK3融合与同样描述结构化重组(17]。临床验证FusionPlex (ArcherDx Inc .)、博尔德有限公司美国)门店分析使用自定义114 -基因实体瘤面板与RNA提取肿瘤检测基因之间的融合PML(5合作伙伴),NTRK2(3合作伙伴)。两种亚型的融合转录本在坐标系被检测到,都有外显子3的PML(NM_002675.3) 5最后一个同种型的外显子16NTRK2(NM_006180.3) 3结束和其他同种型的外显子15NTRK2(NM_006180.3) 3结束。确认的小说融合由门店分析发现,rt - pcr分析也表现为5PML-NTRK23融合产品和潜在的倒数5NTRK2-PML3融合产品。通过rt - pcr,两个在坐标系融合5亚型PML-NTRK23被检测到,而没有检测到倒数5NTRK2-PML3融合产品(图2 (c))。因此,尽管DNA分析表明PML和NTRK2重排可能导致平衡融合产品,在RNA水平,只有5NTRK2-PML3融合产品被检测到。

患者有临床随访26个月,目前没有症状或疾病的影像学证据。

3所示。讨论

Pilocytic星形细胞瘤通常与改变NF1或BRAF少,一般FGFR1。罕见的体细胞NTRK2基因融合之前描述的小儿轻度神经上皮的肿瘤,包括pilocytic星形细胞瘤和报告(总结表1),但是成人的发病率并没有被描述。在目前情况下,缺乏基因改变NF1和BRAF,而是这pilocytic星形细胞瘤拥有一本小说NTRK2对生物学和疗法融合与有趣的影响。TRK抑制剂已经被建议作为治疗靶点与激活肿瘤NTRK融合(18,19)和有前景的结果在早期临床评估(20.,21]。据我们所知,这是第一次报告的NTRK2基因融合产品在pilocytic星形细胞瘤,PML-NTRK2。

位于染色体9和横跨超过350000碱基对(bp),NTRK2编码为许多记录精确的发育和修复精度(22- - - - - -24]。最初的5外显子表现出复杂的拼接模式不同的转录启动网站同时也形成一个内部核糖体进入位点(IRES)转化开始网站,而随后的外显子编码细胞外包含几个IG-like域的域和生成绑定网站。一个外显子编码的跨膜域,这是之间共享多个记录,其次是若干个外显子编码胞内域最3外显子编码的激酶结构域。到目前为止,已知的NTRK2融合中观察到低级的神经上皮肿瘤(总结表1),以及扩散内在脑桥的神经胶质瘤和其他高级神经胶质瘤(17),导致融合包含外显子编码TrkB激酶结构域,提出本构激酶激活和随后的下游信号作为致癌的司机。额外的神经胶质瘤未指明的组织学分类或分级报告(25]。

类似于先前发表TRK融合,PML-NTRK2在这里描述融合结果NTRK2融合窝藏TrkB激酶结构域,感兴趣的生物下游信号(图3)。此外,这种融合包含PML的前三个外显子编码三方主题负责绑定DNA。PML融合在其他癌症类型特征,特别是在急性早幼粒细胞白血病,白血病oncofusion造血,通常与PML蛋白丧失突变,导致后续的肿瘤抑制作用。

鉴于NTRK2的独特复杂的拼接模式,这也是感兴趣的注意,融合发生下游可能仍然允许多重kinase-deficient的外显子NTRK2记录。除了完整的受体酪氨酸激酶,TrkB,几个或者拼接NTRK2变异被发现,包括TrkB。T1, TrkB-Shc, N-terminal-truncated-TrkB。T1(图3)[22]。一度被认为是显性负/诱饵受体由于其缺乏激酶结构域,一截拼接变体,TrkB。T1,同样的细胞外和跨膜域和第一12个细胞内氨基酸与其他变体(26]。缺乏一个激酶结构域,TrkB。T1特定11 c端序列的氨基酸,100%是守恒的跨物种从人类与啮齿动物22,24,26,27),和结构分析证实,这个序列是TrkB所需。T1活动(28),支持一个进化除了占主导地位的消极作用。这个或者拼接受体变异曾经改变Ca^{2 +}信号在神经胶质细胞反应脑源性神经营养因子信号(29日以及调节信号转导在体外(30.]。此外,TrkB。T1可以调节神经元(31日)并通过ρgtpase星形形态(32和神经母细胞瘤细胞丝状伪足的产物33),导致神经胶质瘤细胞增殖在体外(32,34]。的NTRK2熔点观察到这里(chr9: g.87467299)是在一个内含子的下游TrkB。chr9:87430621 T1交替外显子(终止)包含多个多聚腺苷酸站点,监管元素,和一个终止密码子,突出的潜力,虽然TrkB激酶激活是不可能的,一个完整的截断TrkB形式。T1 (NM_001007097)等NTRK2成绩单、也可能是功能表达了与这种融合。

基础科学和临床调查周围trk的精确作用在癌症一直是阻碍由于pan-Trk非特异性抗体和激酶抑制剂。目前临床试验也饱受非特异性时探索载重汽车。例如,小分子LOXO-01设计块trk的ATP结合位点(包括TrkA、TrkB和TrkC)和显示有前途的结果在临床试验中对其他癌症类型,但随着这种药物缺乏特异性,其作用机理尚不清楚(19]。结合使用pan-Trk检测试剂的研究和pan-Trk抑制剂在临床试验中可能提供边际洞察他们的生物学。需要进一步调查为了磨练在精确的信号与肿瘤生物学相关,以避免从multi-Trk抑制非目标效应,特别是那些涉及儿科神经系统、神经毒性损伤可以造成终生的后果。由于电流的非特异性pan-Trk激酶抑制剂,进一步的研究确认的激酶活性NTRK1,NTRK2,或NTRK3融合是必要的。未来的探索Trk的可变剪接受体的作用,和NTRK2具体地说,将最重要的理解肿瘤生物学和随后设计适当的治疗和诊断方法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

Pattwell轮部分由美国国立卫生研究院国家癌症研究所的支持下奖5号r21ca223531,雅各布斯以及基础研究奖学金。

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版权©2020西沃恩·s . Pattwell et al。这是一个开放的分布式下条知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。