CRIPA 在病理案例报告 2090 - 679 x 2090 - 6781 Hindawi 10.1155 / 2020/5903863 5903863 病例报告 神经营养受体酪氨酸激酶2( NTRK2)改变低级神经胶质瘤:小说的报告基因融合伙伴,Pilocytic星形细胞瘤和文献之回顾 Pattwell 西沃恩·S。 1 Konnick 埃里克问。 2 刘 Yajuan J。 3 尤达 丽贝卡。 3 Sekhar Laligam N。 4 https://orcid.org/0000 - 0003 - 0441 - 4502 西米洛 帕特里克J。 3 Baeesa 萨利赫 1 人类生物学分工 弗雷德哈钦森癌症研究中心 西雅图 佤邦 美国 fredhutch.org 2 实验室医学系 华盛顿大学 西雅图 佤邦 美国 washington.edu 3 病理学系 神经病理学分工 华盛顿大学 西雅图 佤邦 美国 washington.edu 4 神经外科学系 华盛顿大学 西雅图 佤邦 美国 washington.edu 2020年 31日 1 2020年 2020年 07年 10 2019年 14 12 2019年 31日 1 2020年 2020年 版权©2020西沃恩·s . Pattwell et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

Pilocytic星形细胞瘤是中枢神经系统的低级神经胶质肿瘤(中枢神经系统),往往发生在儿科人口和成人礼物的情况并不常见。遗传pilocytic星形细胞瘤通常是与生殖系肿瘤抑制基因改变 NF1的基因综合症神经纤维瘤病1型。零星pilocytic星形细胞瘤经常港口体细胞改变 BRAF包含改变,罕见pilocytic星形细胞瘤 FGFR1和 NTRK2。 NTRK2编码的蛋白原肌球蛋白受体激酶B (TrkB),这是一个生成高亲和力受体脑源性神经营养因子(BDNF),和扮演一个角色在一些神经元的生理功能,包括细胞存活和分化。在这个报告中,我们描述一个小说 PML-NTRK2基因融合发生在成年零星pilocytic星形细胞瘤和审查特定的生物学和影响 NTRK2突变发生在中枢神经系统肿瘤。

 雅各布斯基金会 美国国立卫生研究院的 5 r21ca223531 1。介绍

Pilocytic星形细胞瘤,世界卫生组织(世卫组织)年级的我,是最常见的低级神经胶质肿瘤在儿科人口和罕见的成人。Pilocytic星形细胞瘤可以出现在设置的遗传性疾病,如1型神经纤维瘤病(NF1),或偶尔在没有任何肿瘤易感性综合症。最常见的(在15 - 20%的整体观察)在小儿颅内肿瘤NF1患者视神经通路神经胶质瘤,通常被列为pilocytic星形细胞瘤,通常呈现在7岁以下的儿童 1- - - - - - 3]。NF1的种系突变的结果 NF1肿瘤抑制基因,pilocytic星形细胞瘤与NF1相关另外包含biallelic NF1的失活和损失的表达式 NF1蛋白质产品(neurofibromin) [ 4]。偶尔发生pilocytic星形细胞瘤经常包含躯体变化的 BRAF基因,编码丝氨酸/苏氨酸激酶也参与了RAS / MAPK / ERK信号通路( 5]。与丧失突变中发现 NF1, BRAF变化主要发生在一个致癌基因融合的产品, KIAA1549-BRAF( 5]。在频繁的改变发生在外部 NF1和 BRAF基因,非常罕见的遗传改变 FGFR1和 NTRK2已报告( 6]。据我们所知, NTRK2(生成的基因编码受体TrkB)描述了改变只有8例慢性局限性神经胶质瘤的风险,有一半( n = 4 )与pilocytic星形细胞瘤,从基因合成与合作伙伴包括融合 QKI, NACC2, KANK1(表 1)[ 6, 7]。此外,单一的轻度弥漫性神经胶质瘤已经有报道 NTRK2基因融合(表 1)[ 8]。 NTRK2融合伙伴nonpilocytic星形细胞瘤低级的神经胶质瘤 QKI, SLMAP, TLE4, NAV1, BCR( 8- - - - - - 11]。在这里,我们描述一个病人,一个小说 PML-NTRK2基因融合被确认在成人零星pilocytic星形细胞瘤。的 PML基因本身是一个转录因子与早幼粒细胞白血病相关联,这样的改变没有报道pilocytic星形细胞瘤。除了扩大的景观 NTRK2突变发生在设置pilocytic星形细胞瘤,我们审查的生物和治疗影响改变TrkB低级神经胶质肿瘤信号。

的总结报告 NTRK2基因融合改变低级神经上皮的肿瘤。PA = pilocytic星形细胞瘤;GG =报告;DNT = dysembryoplastic神经上皮的肿瘤;LGG-NOS =轻度神经胶质瘤不是另有规定。

5 ′ 融合基因 3 ′ 融合基因 病例数 组织学 参考
QKI NTRK2 2 巴勒斯坦权力机构 琼斯DT, 2013
NACC2 NTRK2 1 巴勒斯坦权力机构 琼斯DT, 2013
KANK1 NTRK2 1 巴勒斯坦权力机构 洛佩兹GY, 2019
PML NTRK2 1 巴勒斯坦权力机构 当前病人
SLMAP NTRK2 1 GG Qaddoumi我,2016
TLE4 NTRK2 1 GG Prabhkaran N, 2018
NAV1 NTRK2 1 二硝基酚 Qaddoumi我,2016
QKI NTRK2 1 LGG-NOS 所罗门JP, 2019
BCR NTRK2 1 扩散LGG-NOS 琼斯KA, 2019
2。案例展示

病人是一个33岁的女人过去病史的甲状腺功能减退和胃食管反流病,有慢性头痛耐火材料医疗管理。颌面计算机断层扫描(CT)评估可能的鼻窦炎指出异常曲线“钙化”涉及左上水箱和中央颞区。后续的脑磁共振成像(MRI)表现出异常t1 hypointense, t2加权/天赋hyperintense nonenhancing病变区域的左上水箱和内侧颞叶,与视神经束(数据质量效应 1(一)- - - - - - 1 (c))。射线照相的印象包括多种微分包括血管畸形或肿瘤。她随后接受了左额颞叶颅骨切开术和轨道截骨术切除的病变。

Pilocytic星形细胞瘤影像学和病理特征。脑磁共振成像显示T2 /天赋曲线hyperintensity (a)和T1 hypointensity (b)不对比度增强(c)苏木精和eosin-stained术中细胞学涂片制备(d)和冰冻切片(e)展示一个星形细胞瘤与薄细长piloid(“毛发”)细胞过程(规模 酒吧 = 50 微米)。(f)永久部分显示piloid星形细胞瘤与紧凑的地区和相邻略微宽松的地区(规模 酒吧 = One hundred. 微米)。(g)星形核轻度多形性,细长,稍不规则和深染(规模 酒吧 = 20. 微米)。(h)丰富的嗜酸性颗粒尸体被发现在星形细胞瘤(规模 酒吧 = 20. 微米)。(我)ki - 67增殖指数很低(< 1%)整体(规模 酒吧 = One hundred. 微米)。

苏木精和伊红())的彩色幻灯片,术中细胞学涂片制备和冰冻切片组织表现出神经胶质肿瘤piloid特性(数据 1 (d)和 1 (e))。永久H&E-stained部分显示一个增长强劲的多个片段,两相的,神经胶质肿瘤的特点是紧凑piloid地区组成的双极细胞与平淡,卵形体,延长核相邻细胞组成的松散排列地区角纤丝的背景(数据,细胞核浓染 1 (f)- - - - - - 1 (g))。嗜酸性颗粒尸体经常指出整个肿瘤,偶尔分散罗森塔尔纤维(图 1 (h))。有偶尔变透明器皿以及血管铐的小淋巴细胞。没有坏死。丰富的新鲜出血和集群hemosiderin-laden巨噬细胞。有丝分裂活动并不确定,ki - 67增殖指数小于1%(图 1(我))。神经丝主要强调了坚实的增长模式(没有显示)。总体组织病理学特性诊断pilocytic星形细胞瘤,那些年级即辅助荧光原位杂交(FISH)是负面的 BRAF重复或重排。

临床验证UW-OncoPlex [ 12下一代测序(上天)试验被用来检查262个癌症相关的基因在肿瘤组织中。测试样本的平均目标覆盖577倍,没有单核苷酸变异(SNVs) insertion-deletion (indel),或其他结构性突变确定pilocytic astrocytoma-related基因包括 BRAF, NF1, FGFR1。还值得注意的是,没有什么变化检测 IDH1, IDH2, TP53,或 ATRX。小说之间的易位 PML和 NTRK2标识由多个生物信息学管道项目波峰( 13和跳霹雳舞 14),近似基因组断点HG19 chr9: g。87467299 chr15: g。7431663和chr15: g。74年316451with chr9:g.87467483. BLAT (BLAST-like alignment tool) analysis of the consensus sequence mapped uniquely to PML和 NTRK2受雇,split-read序列是容易识别使用综合基因组测序BAM文件查看器( 15, 16](IGV Broad研究所,剑桥,妈,美国)(图 2)。consensus-read数据表明该重组发生在 NTRK2基因内区14日上游的激酶结构域, PML内含子3。在DNA水平上,这个重排功能的后果不得而知,新并列的外显子的预测是在坐标系 NTRK2-PML和 PML-NTRK2融合基因内重组,如果拼接产品不中断,这表明基因组重排可能是平衡易位。其他已确定的神经胶质肿瘤港口 NTRK1, NTRK2,或 NTRK3融合与同样描述结构化重组( 17]。临床验证FusionPlex (ArcherDx Inc .)、博尔德有限公司美国)门店分析使用自定义114 -基因实体瘤面板与RNA提取肿瘤检测基因之间的融合 PML(5 ′ 合作伙伴), NTRK2(3 ′ 合作伙伴)。两种亚型的融合转录本在坐标系被检测到,都有外显子3的 PML(NM_002675.3) 5 ′ 最后一个同种型的外显子16 NTRK2(NM_006180.3) 3 ′ 结束和其他同种型的外显子15 NTRK2(NM_006180.3) 3 ′ 结束。确认的小说融合由门店分析发现,rt - pcr分析也表现为5 ′ PML-NTRK23 ′ 融合产品和潜在的倒数5 ′ NTRK2-PML3 ′ 融合产品。通过rt - pcr,两个在坐标系融合5亚型 ′ PML-NTRK23 ′ 被检测到,而没有检测到倒数5 ′ NTRK2-PML3 ′ 融合产品(图 2 (c))。因此,尽管DNA分析表明 PML和 NTRK2重排可能导致平衡融合产品,在RNA水平,只有5 ′ NTRK2-PML3 ′ 融合产品被检测到。

Pilocytic星形细胞瘤 PML- - - - - - NTRK2基因融合。(一)断点的插图 NTRK29号染色体上, PML15号染色体上的DNA和相关记录,由下一代测序(门店)。(b)在坐标系的插图 PML- - - - - - NTRK2基因融合产品确认FusionPlex RNA上天。(c) rt - pcr分析验证 PML-NTRK2在坐标系融合F1和F2。F1 =融合成绩单1的第3外显子 PML(5 ′ 结束伙伴NTRK2(3)和外显子16 ′ 结束合作伙伴);F2 =融合转录本2的第3外显子 PML(5 ′ 结束伙伴15 NTRK2(3)和外显子 ′ 合作伙伴)。没有检测到倒数5 ′ - - - - - - NTRK2-PML3 ′ 融合产品。

患者有临床随访26个月,目前没有症状或疾病的影像学证据。

 3所示。讨论

Pilocytic星形细胞瘤通常与改变 NF1或 BRAF少,一般 FGFR1。罕见的体细胞 NTRK2基因融合之前描述的小儿轻度神经上皮的肿瘤,包括pilocytic星形细胞瘤和报告(总结表 1),但是成人的发病率并没有被描述。在目前情况下,缺乏基因改变 NF1和 BRAF,而是这pilocytic星形细胞瘤拥有一本小说 NTRK2对生物学和疗法融合与有趣的影响。TRK抑制剂已经被建议作为治疗靶点与激活肿瘤 NTRK融合( 18, 19)和有前景的结果在早期临床评估( 20., 21]。据我们所知,这是第一次报告的 NTRK2基因融合产品在pilocytic星形细胞瘤, PML-NTRK2。

位于染色体9和横跨超过350000碱基对(bp), NTRK2编码为许多记录精确的发育和修复精度( 22- - - - - - 24]。最初的5 ′ 外显子表现出复杂的拼接模式不同的转录启动网站同时也形成一个内部核糖体进入位点(IRES)转化开始网站,而随后的外显子编码细胞外包含几个IG-like域的域和生成绑定网站。一个外显子编码的跨膜域,这是之间共享多个记录,其次是若干个外显子编码胞内域最3 ′ 外显子编码的激酶结构域。到目前为止,已知的 NTRK2融合中观察到低级的神经上皮肿瘤(总结表 1),以及扩散内在脑桥的神经胶质瘤和其他高级神经胶质瘤( 17),导致融合包含外显子编码TrkB激酶结构域,提出本构激酶激活和随后的下游信号作为致癌的司机。额外的神经胶质瘤未指明的组织学分类或分级报告( 25]。

类似于先前发表TRK融合, PML-NTRK2在这里描述融合结果 NTRK2融合窝藏TrkB激酶结构域,感兴趣的生物下游信号(图 3)。此外,这种融合包含PML的前三个外显子编码三方主题负责绑定DNA。PML融合在其他癌症类型特征,特别是在急性早幼粒细胞白血病,白血病oncofusion造血,通常与PML蛋白丧失突变,导致后续的肿瘤抑制作用。

预测TrkB受体编码的结果 NTRK2融合在儿科神经胶质瘤低级。FL =完整长度的变异;KD =激酶结构域;T1 =已知替代剪接变体;P =磷酸化的网站。

鉴于 NTRK2的独特复杂的拼接模式,这也是感兴趣的注意,融合发生下游可能仍然允许多重kinase-deficient的外显子 NTRK2记录。除了完整的受体酪氨酸激酶,TrkB,几个或者拼接 NTRK2变异被发现,包括TrkB。T1, TrkB-Shc, N-terminal-truncated-TrkB。T1(图 3)[ 22]。一度被认为是显性负/诱饵受体由于其缺乏激酶结构域,一截拼接变体,TrkB。T1,同样的细胞外和跨膜域和第一12个细胞内氨基酸与其他变体( 26]。缺乏一个激酶结构域,TrkB。T1特定11 c端序列的氨基酸,100%是守恒的跨物种从人类与啮齿动物 22, 24, 26, 27),和结构分析证实,这个序列是TrkB所需。T1活动( 28),支持一个进化除了占主导地位的消极作用。这个或者拼接受体变异曾经改变Ca2 +信号在神经胶质细胞反应脑源性神经营养因子信号( 29日以及调节信号转导 在体外( 30.]。此外,TrkB。T1可以调节神经元( 31日)并通过ρgtpase星形形态( 32和神经母细胞瘤细胞丝状伪足的产物 33),导致神经胶质瘤细胞增殖 在体外( 32, 34]。的 NTRK2熔点观察到这里(chr9: g.87467299)是在一个内含子的下游TrkB。chr9:87430621 T1交替外显子(终止)包含多个多聚腺苷酸站点,监管元素,和一个终止密码子,突出的潜力,虽然TrkB激酶激活是不可能的,一个完整的截断TrkB形式。T1 (NM_001007097)等 NTRK2成绩单、也可能是功能表达了与这种融合。

基础科学和临床调查周围trk的精确作用在癌症一直是阻碍由于pan-Trk非特异性抗体和激酶抑制剂。目前临床试验也饱受非特异性时探索载重汽车。例如,小分子LOXO-01设计块trk的ATP结合位点(包括TrkA、TrkB和TrkC)和显示有前途的结果在临床试验中对其他癌症类型,但随着这种药物缺乏特异性,其作用机理尚不清楚( 19]。结合使用pan-Trk检测试剂的研究和pan-Trk抑制剂在临床试验中可能提供边际洞察他们的生物学。需要进一步调查为了磨练在精确的信号与肿瘤生物学相关,以避免从multi-Trk抑制非目标效应,特别是那些涉及儿科神经系统、神经毒性损伤可以造成终生的后果。由于电流的非特异性pan-Trk激酶抑制剂,进一步的研究确认的激酶活性 NTRK1, NTRK2,或 NTRK3融合是必要的。未来的探索Trk的可变剪接受体的作用,和 NTRK2具体地说,将最重要的理解肿瘤生物学和随后设计适当的治疗和诊断方法。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

Pattwell轮部分由美国国立卫生研究院国家癌症研究所的支持下奖5号r21ca223531,雅各布斯以及基础研究奖学金。

 刘易斯 r。 Gerson l . P。 阿克赛尔森 k。 Riccardi 诉M。 美国华福 r P。 雷克林豪森神经纤维瘤。二世。视神经gliomata发病率 眼科学 1984年 91年 8 929年 935年 10.1016 / s0161 - 6420 (84) 34217 - 8 2 - s2.0 - 0021220635 6436764 Listernick R。 蕨类植物 r·E。 刘 g . T。 古特曼 d . H。 视神经通路neurofibromatosis-1神经胶质瘤:争议和建议 神经病学年鉴 2007年 61年 3 189年 198年 10.1002 / ana.21107 2 - s2.0 - 34147172816 17387725 罗德里格斯 f·J。 Lim k . S。 鲍尔斯 D。 Eberhart c·G。 儿科低级星形细胞瘤的病理和分子发展 年度回顾病理:疾病的机制 2013年 8 361年 379年 10.1146 / annurev -中草药- 020712 - 164009 2 - s2.0 - 84875893063 23121055 古特曼 d . H。 McLellan m D。 侯赛因 我。 沃利斯 j·W。 富尔顿 L . L。 富尔顿 r S。 Magrini V。 得墨忒耳 R。 威利 T。 Kandoth C。 伦纳德 j . R。 古哈 一个。 米勒 c。 丁 l 狂欢节 e·R。 体细胞1型神经纤维瘤病(NF1)失活特征NF1-associated pilocytic星形细胞瘤 基因组研究 2013年 23 3 431年 439年 10.1101 / gr.142604.112 2 - s2.0 - 84874602325 23222849 柯林斯 诉P。 琼斯 d . T。 Giannini C。 Pilocytic星形细胞瘤:病理学、分子机制和标记 Acta Neuropathologica 2015年 129年 6 775年 788年 10.1007 / s00401 - 015 - 1410 - 7 2 - s2.0 - 84929703295 25792358 琼斯 d·t·W。 Hutter B。 贼鸥 N。 总编 一个。 库尔 M。 Warnatz 周宏儒。 Zichner T。 兰伯特 s R。 Ryzhova M。 广 d·a·K。 Fontebasso a . M。 曾 a . M。 Hutter 年代。 Zuckermann M。 Sturm D。 Gronych J。 Lasitschka B。 施密特 年代。 Şeker-Cin H。 威特 H。 苏丹 M。 Ralser M。 衰败 p。 Hovestadt V。 本德 年代。 普法夫 E。 斯塔克 年代。 Faury D。 瓦尔兹特鲁布 J。 北京 J。 韦伯 美国D。 Zapatka M。 雷德尔 B。 Schlesner M。 价值 c . L。 Bartholomae C . C。 冯•勒• C。 Imbusch c, D。 Radomski 年代。 Lawerenz C。 范Sluis P。 科斯特 J。 Volckmann R。 Versteeg R。 Lehrach H。 Monoranu C。 温克勒 B。 Unterberg 一个。 Herold-Mende C。 Milde T。 Kulozik 答:E。 地基变形 M。 Schuhmann m . U。 赵 Y.-J。 城堡内 s . L。 冯Deimling 一个。 威特 O。 泰勒 m D。 狼 年代。 Karajannis m·A。 Eberhart c·G。 Scheurlen W。 Hasselblatt M。 利贡 k . L。 基兰 m·W。 戈倍尔 j . O。 Yaspo >。 Brors B。 Felsberg J。 Reifenberger G。 柯林斯 诉P。 Jabado N。 面纱 R。 里胥特博士 P。 国际癌症基因组协会PedBrain肿瘤项目 复发性躯体变化的 FGFR1和 NTRK2在pilocytic星形细胞瘤 自然遗传学 2013年 45 8 927年 932年 10.1038 / ng.2682 2 - s2.0 - 84880983541 23817572 洛佩兹 g . Y。 佩里 一个。 哈丁 B。 李 M。 桑蒂 M。 CDKN2A / B损失与未分化的转换 NTRK2fusion-positive pilocytic星形细胞瘤 神经病理学和应用神经生物学 2019年 45 2 174年 178年 10.1111 / nan.12503 2 - s2.0 - 85061702740 29804288 琼斯 k。 Bossler 答:D。 Bellizzi a . M。 雪 a . N。 BCR-NTRK2融合在一个低级的神经胶质瘤以独特的形态和意想不到的攻击行为 分子的案例研究 2019年 5 2、文章a003855 10.1101 / mcs.a003855 2 - s2.0 - 85064223927 30936198 普拉巴卡兰 N。 古斯曼 m·A。 Navalkele P。 Chow-Maneval E。 Batanian j . R。 NovelTLE4-NTRK2fusion在全息阵列和门店确认:确认的报告基因靶向治疗的潜力 神经病理学 2018年 38 4 380年 386年 10.1111 / neup.12458 2 - s2.0 - 85043255577 Qaddoumi 我。 Orisme W。 温 J。 圣地亚哥 T。 古普塔 K。 道尔顿 j . D。 唐 B。 Haupfear K。 Punchihewa C。 伊斯顿 J。 穆德 H。 伯格斯 K。 邵 Y。 Rusch M。 Becksfort J。 古普塔 P。 王 年代。 李 r P。 乳臭未干的小孩 D。 彼得•柯林斯 V。 Dahiya 年代。 乔治 D。 Konomos W。 库里安 k . M。 麦克费登 K。 塞拉菲尼 l . N。 Nickols H。 佩里 一个。 Shurtleff 年代。 Gajjar 一个。 Boop f。 Klimo p D。 Jr。 狂欢节 e·R。 威尔逊 r·K。 贝克 美国J。 张 J。 吴 G。 唐宁 j . R。 Tatevossian r·G。 埃里森 d . W。 在罕见的低级神经上皮的肿瘤基因改变: BRAF, FGFR1, MYB突变发生在高频率和结合形态 Acta Neuropathologica 2016年 131年 6 833年 845年 10.1007 / s00401 - 016 - 1539 - z 2 - s2.0 - 84955315769 26810070 所罗门 j . P。 Linkov 我。 Rosado 一个。 Mullaney K。 罗森 e . Y。 Frosina D。 Jungbluth 答:一个。 泽希尔 一个。 Benayed R。 Drilon 一个。 海曼 d . M。 Ladanyi M。 Sireci a . N。 Hechtman j·F。 NTRK跨多个化验和33997例:融合检测的诊断意义和陷阱 现代病理学 2020年 33 1 38 46 10.1038 / s41379 - 019 - 0324 - 7 31375766 普里查德 C . C。 Salipante 美国J。 克勒 K。 史密斯 C。 Scroggins 年代。 木 B。 吴 D。 李 m·K。 Dintzis 年代。 阿迪 一个。 刘 Y。 伊顿 k·D。 马丁斯 R。 斯特里克 K。 但Margolin k。 霍夫曼 N。 Churpek j·E。 泰特 j·F。 王 m . C。 沃尔什 T。 验证和实施有针对性的捕获和测序检测的可操作的突变,拷贝数变异,基因重排在临床肿瘤标本 分子诊断的杂志 2013年 16 1 56 67年 10.1016 / j.jmoldx.2013.08.004 2 - s2.0 - 84890409823 24189654 王 J。 Mullighan c·G。 伊斯顿 J。 罗伯茨 年代。 Heatley s . L。 马 J。 Rusch m . C。 陈 K。 哈里斯 C . C。 丁 l Holmfeldt l Payne-Turner D。 风扇 X。 魏 l 赵 D。 Obenauer j . C。 Naeve C。 狂欢节 e·R。 威尔逊 r·K。 唐宁 j . R。 张 J。 波峰地图体细胞在癌症基因组结构变异碱基对决议 自然方法 2011年 8 8 652年 654年 10.1038 / nmeth.1628 2 - s2.0 - 79961007031 21666668 陈 K。 沃利斯 j·W。 McLellan m D。 拉森 d E。 Kalicki j . M。 波尔 c·S。 麦格拉思 s D。 Wendl m . C。 张 Q。 洛克 d . P。 史 X。 富尔顿 r S。 莱伊 t·J。 威尔逊 r·K。 丁 l 狂欢节 e·R。 霹雳舞:基因组结构变异的高分辨率的映射算法 自然方法 2009年 6 9 677年 681年 10.1038 / nmeth.1363 2 - s2.0 - 69549116107 19668202 罗宾逊 j . T。 Thorvaldsdottir H。 Winckler W。 格特曼 M。 着陆器 大肠。 男孩旁边 G。 Mesirov j . P。 结合基因组学查看器 自然生物技术 2011年 29日 1 24 26 10.1038 / nbt.1754 2 - s2.0 - 78651271733 21221095 罗宾逊 j . T。 Thorvaldsdottir H。 温格 a . M。 泽希尔 一个。 Mesirov j . P。 变体回顾与综合基因组浏览器 癌症研究 2017年 77年 21 e31 e34 10.1158 / 0008 - 5472. - 17 - 0337 2 - s2.0 - 85034959575 29092934 吴 G。 迪亚兹 答:K。 Paugh b S。 兰金 s . L。 居 B。 李 Y。 朱 X。 曲 C。 陈 X。 张 J。 伊斯顿 J。 Edmonson M。 马 X。 陆 C。 Nagahawatte P。 荷得拉得 E。 Rusch M。 磅 年代。 林 T。 Onar-Thomas 一个。 Huether R。 Kriwacki R。 帕克 M。 古普塔 P。 Becksfort J。 魏 l 穆德 h·L。 伯格斯 K。 Vadodaria B。 Yergeau D。 罗素 j . C。 奥乔亚 K。 富尔顿 r S。 富尔顿 L . L。 琼斯 C。 Boop f。 Broniscer 一个。 惠特玛 C。 Gajjar 一个。 丁 l 狂欢节 e·R。 威尔逊 r·K。 泰勒 m·R。 唐宁 j . R。 埃里森 d . W。 张 J。 贝克 美国J。 扩散内在的基因组景观桥的神经胶质瘤和儿科神经胶质瘤non-brainstem高档 自然遗传学 2014年 46 5 444年 450年 10.1038 / ng.2938 2 - s2.0 - 84899526966 24705251 Amatu 一个。 Sartore-Bianchi 一个。 锡耶纳 年代。 NTRK基因融合,跨多个肿瘤类型癌症治疗的新靶点 ESMO开放 2016年 1 2、文章e000023 10.1136 / esmoopen - 2015 - 000023 2 - s2.0 - 85029124249 27843590 Doebele r . C。 戴维斯 l E。 Vaishnavi 一个。 勒 a . T。 Estrada-Bernal 一个。 此项 年代。 港务局 一个。 Varella-Garcia M。 恩河 d . L。 李 Y。 史蒂芬斯 p . J。 ·莫洛西尼 D。 第一个 B . B。 费尔南德斯 M。 南达 N。 低 j . A。 一个致癌 NTRK融合的软组织肉瘤患者应对tropomyosin-related激酶抑制剂loxo - 101 癌症的发现 2015年 5 10 1049年 1057年 2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 15 - 0443 2 - s2.0 - 84943338865 26216294 Nagasubramanian R。 魏 J。 戈登 P。 Rastatter j . C。 考克斯 m . C。 Pappo 一个。 小儿纤维肉瘤与 NTRK3-ETV6融合成功处理tropomyosin-related激酶抑制剂loxo - 101 儿科血液和癌症 2016年 63年 8 1468年 1470年 10.1002 / pbc.26026 2 - s2.0 - 85027921757 27093299 Drilon 一个。 Nagasubramanian R。 布莱克 j·F。 Ku N。 第一个 B . B。 Ebata K。 史密斯 年代。 Lauriault V。 科拉 g·R。 Brandhuber b . J。 拉森 p D。 Bouhana k . S。 Winski s . L。 哈抹 R。 吴 w . I。 帕克 一个。 莫拉莱斯 t·H。 沙利文 f . X。 DeWolf W。 Wollenberg l。 戈登 p R。 Douglas-Lindsay d . N。 Scaltriti M。 Benayed R。 拉吉 年代。 Hanusch B。 Schram a . M。 琼森 P。 伯杰 m F。 Hechtman j·F。 泰勒 b S。 安德鲁斯 年代。 罗斯伯格 s M。 海曼 d . M。 下一代TRK激酶抑制剂克服获得性耐药之前TRK激酶抑制TRK fusion-positive实体肿瘤患者 癌症的发现 2017年 7 9 963年 972年 2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 17 - 0507 2 - s2.0 - 85028777325 28578312 Luberg K。 黄 J。 Weickert c·S。 Timmusk T。 人类TrkB基因:小说另类成绩单、蛋白亚型和表达模式在前额大脑皮层产后发展 神经化学杂志 2010年 113年 4 952年 964年 10.1111 / j.1471-4159.2010.06662.x 2 - s2.0 - 77950961199 20193039 Nakagawara 一个。 刘 x G。 Ikegaki N。 白色的 p S。 Yamashiro d . J。 Nycum l . M。 Biegel j . A。 Brodeur g . M。 克隆和人类TRK-B酪氨酸激酶受体基因的染色体定位(NTRK2) 基因组学 1995年 25 2 538年 546年 10.1016 / 0888 - 7543 (95)80055 - q 2 - s2.0 - 0028951557 7789988 Stoilov P。 Castren E。 Stamm 年代。 分析人类TrkB基因的基因组组织揭示小说TrkB亚型,异常基因长度和剪接机制 生物化学和生物物理研究通信 2002年 290年 3 1054年 1065年 10.1006 / bbrc.2001.6301 2 - s2.0 - 0036297630 11798182 Gatalica Z。 秀 J。 斯文森 J。 Vranic 年代。 癌症的分子特性 NTRK基因融合 现代病理学 2019年 32 1 147年 153年 10.1038 / s41379 - 018 - 0118 - 3 2 - s2.0 - 85053050176 30171197 芬纳 b . M。 截断TrkB:超越主导-受体 细胞因子和生长因子的评论 2012年 23 1 - 2 15 24 10.1016 / j.cytogfr.2012.01.002 2 - s2.0 - 84858332188 22341689 Haapasalo 一个。 Sipola 我。 拉赫松 K。 克曼 k . E。 Stoilov P。 Stamm 年代。 黄 G。 Castren E。 监管TRKB表面表达的脑源性神经营养因子和截断TRKB亚型 生物化学杂志 2002年 277年 45 43160年 43167年 10.1074 / jbc.M205202200 2 - s2.0 - 0037044850 12202482 赵 l 盛 a . L。 黄 s . H。 阴 y . X。 陈 B。 李 x Z。 张 Y。 陈 z Y。 机制活动依赖性TrkB插入神经元表面 《细胞科学 2009年 122年 17 3123年 3136年 10.1242 / jcs.047712 2 - s2.0 - 70350351389 19671665 玫瑰 c·R。 布卢姆 R。 Pichler B。 Lepier 一个。 Kafitz k W。 Konnerth 一个。 截断TrkB-T1介导neurotrophin-evoked钙信号在神经胶质细胞 自然 2003年 426年 6962年 74年 78年 10.1038 / nature01983 2 - s2.0 - 0242544035 14603320 巴克斯特 g . T。 Radeke m·J。 郭 r . C。 Makrides V。 亨克尔 B。 黄平君 R。 Medina-Selby 一个。 屁股 D。 Valenzuela P。 范斯坦 s . C。 信号转导的截断trkB受体亚型,trkB。T1和trkB.T2 《神经科学杂志》上 1997年 17 8 2683年 2690年 9092589 哈特曼 M。 Brigadski T。 Erdmann k . S。 Holtmann B。 Sendtner M。 Narz F。 Lessmann V。 截断TrkB receptor-induced树突丝状伪足的产物包括我生成受体 《细胞科学 2004年 117年 24 5803年 5814年 10.1242 / jcs.01511 2 - s2.0 - 12344274788 15507485 Ohira K。 Kumanogoh H。 撒哈拉沙漠 Y。 本 k·J。 平井伯昌 H。 中村 年代。 哈亚希 M。 一个截断tropo-myosine-related激酶B受体,T1,调节神经胶质细胞形态通过ρGDP离解抑制剂1 《神经科学杂志》上 2005年 25 6 1343年 1353年 10.1523 / jneurosci.4436 - 04.2005 2 - s2.0 - 13844297410 15703388 Haapasalo 一个。 Saarelainen T。 Moshnyakov M。 Arumae U。 Kiema t·R。 Saarma M。 黄 G。 Castren E。 表达的天然截断trkB生成受体诱导神经母细胞瘤细胞丝状伪足和过程的产物 致癌基因 1999年 18 6 1285年 1296年 10.1038 / sj.onc.1202401 2 - s2.0 - 0033545379 10022810 Ohira K。 本 k·J。 平井伯昌 H。 中村 年代。 哈亚希 M。 TrkB-T1调节RhoA信号在神经胶质瘤细胞和肌动蛋白细胞骨架 生物化学和生物物理研究通信 2006年 342年 3 867年 874年 10.1016 / j.bbrc.2006.02.033 2 - s2.0 - 33644623913 16500620