腺癌与结肠癌伴破骨巨细胞神经内分泌分化

抽象

介绍。在结直肠癌神经内分泌分化据报道，与肿瘤分化较差等级，淋巴结和远处转移等不利特点有关，有助于较差的临床结果。与破骨细胞样巨细胞（OGCs）大肠癌是极为罕见的。案例展示。一名86岁的妇女被诊断为横向和乙状结肠癌两倍。这两种肿瘤被同时去除。横结肠癌直接侵入胃网膜右血管的面积和蔓延到节点和组织学的组成和tubuloglandular固体成分都有。CD8 /粒酶B阳性肿瘤浸润性淋巴细胞和CD163 / CD68阳性巨噬细胞，经常形成OGCs，观察到特别是在入侵前面。所述癌细胞灶性突触素和漫标记用于人类白细胞抗原的DR基因座和程序性死亡1配体（PD-L1）。DNA错配修复（dMMR）蛋白的缺陷表达免疫组织化学证实。患者手术后死亡16个月。结论。这是结肠腺癌与神经内分泌分化伴随OGCs的第一份报告。在当前情况下，预后不良的组织病理学因素包括：（a）超过2层％的细胞具有神经内分泌分化的存在，（b）在所述的入侵前CD163 / CD68阳性OGCs浸润，（c）中dMMR蛋白的缺乏，及（d）PD-L1表达。

1.简介

大肠癌是第三最常诊断出癌症和癌症相关死亡的全球的第四大原因，占约70人死亡/年[1,2]。约30%的结直肠癌患者在诊断时出现局部淋巴结扩散但无远处转移(国际癌症联盟，III期)。III期结直肠癌的5年生存率为IIIA期的89%至IIIC期的36% [3.]。神经内分泌标记物阳性细胞偶尔分布在结肠和直肠[腺癌4- - - - - -6]。已有研究表明，结直肠癌神经内分泌分化与肿瘤分化程度较差、淋巴结转移和远处转移等不良特征有关，导致临床结果较差[7]。转移性结肠直肠癌的约4％的具有高微卫星不稳定性（MSI-H）相关联，表明DNA错配修复（dMMR）蛋白的有缺陷的函数[8]。死亡配体免疫检查点蛋白质的表达，编程1（PD-L1），对肿瘤细胞是公用dMMR蛋白质的功能障碍[相关9,10]。

破骨细胞样巨细胞组织细胞谱系（OGCs）的形态和免疫表型从多核巨基质细胞或赘生性多核细胞[区分11]。OGCs可表示参与肿瘤生长的免疫细胞群体。一些结直肠癌可以在基质中伴随肿瘤浸润淋巴细胞（TIL的），代表肿瘤特异性免疫应答[12]。肿瘤浸润淋巴细胞已被提议作为一个重要的预后指标。的TIL的密度具有用于预测患者生存了强劲的动力，与成熟的肿瘤，淋巴结，和转移分类系统可比[13]。

本报告描述横结肠神经内分泌分化腺癌伴OGCs和TILs的临床病理特征。我们认为，神经内分泌特征与OGCs在结直肠癌中的同时存在至今尚未见报道。

2.病例报告

一名86岁的日本妇女抱怨的下腹部疼痛被称为岛市立医院，岛田，日本静冈县。她没有特别的家庭或环境的历史。超声检查，腹部计算机断层扫描，和结肠镜检查建议的横向和乙状结肠的双癌症。这两种肿瘤同时被右半结肠切除术和乙状结肠切除术与淋巴结清除。乙状结肠癌是溃疡形成， 尺寸，分化良好的普通型的papillotubular腺癌，达到浆膜层。淋巴，静脉，神经周围和入侵观察但无淋巴结转移。横行结肠癌严重呈周 质量与格雷以黑色溃烂（图1(一))。癌症侵入直接胃网膜右动脉，静脉和蔓延到区域淋巴结的区域。组织学上，多形性温和肿瘤细胞形成既tubuloglandular组件和不规则形状的髓固体巢（图1 (b))。淋巴管浸润阳性。

广泛观察到杀伤t淋巴细胞表型的TILs，特别是在侵袭前沿(图)1 (c))。的TIL是免疫反应性为CD3，CD8，粒酶B（图1 (c)，插图），穿孔，T细胞胞浆内抗原-1（TIA-1），和人白细胞抗原的DR基因座（HLA-DR）/ II类主要组织相容性复合体，但阴性CD4，CD20，和CD56。表达CD68和CD163的巨噬细胞共存与TIL的。CD163 / CD68的比率为79.7％。特别是在前面的入侵，巨噬细胞形成的频繁OGCs（图1（d）)。该OGCs十个发现每×400微观领域。OGCs是免疫反应性为CD68 / CD163（图1（d），插图）和HLA-DR（见图1（H）)。基质炎性细胞阳性为每个表型标记的百分比，CD8，TIA-1，HLA-DR，CD68，CD163和，分别为60％，20％，50％，30％和20％。OGCs也分别在淋巴结转移观察。

对形成实窝的癌细胞局部标记突触素(占肿瘤细胞总数的13%)(图)1（e）中)。嗜铬粒蛋白A和CD56均为阴性。没有突触泡蛋白阳性的肿瘤细胞中的淋巴结转移进行了鉴定。

为了证实神经内分泌性质，癌细胞与突触泡蛋白免疫反应性被挖从福尔马林固定的，石蜡包埋块小片在电子显微镜评价的目标。通过这种方法，优良的形态保存，甚至石蜡包埋后还是比较好的[14]。肿瘤细胞形成桥粒连接。细胞过程的形成并不明显。胞浆内细小的细胞骨架丝间散布着以神经内分泌型核为核心的圆形电子致密颗粒。颗粒大小在140 ~ 380 nm之间，平均220 nm(图)图1（f）)。

对于dMMR蛋白质，如mutL免疫组织化学分析同源物1（MLH1），postmeiotic偏析1个同系物2（PMS2）mutS的同系物2（MSH2），和mutS的同系物6（MSH6），表明MLH1的核免疫反应性的完全丧失（图图1（g）)和PMS2。

癌细胞的强烈免疫反应的HLA-DR（图1（H）)。70-80%的肿瘤细胞上表达了装饰有单克隆抗体22C3的PD-L1(图)1（I）)。原位eb病毒编码的小核RNA杂交分析为阴性。Ki-67(克隆:MIB-1)标记指数大于80%。

横结肠肿瘤的组织病理学特征是与神经内分泌分化伴随OGCs和的TIL，pT4bN2M0（对 - 阶段IIIC）低分化腺癌一致。手术后十个月，肿瘤复发的腹部淋巴结和传播到腹腔。在术后14个月，患者呕吐由于癌组织浸润到胃prepylorus大量的血，病人手术后期满16个月。没有进行尸检。

3.讨论

横结肠显示髓质低分化生长并缺乏dMMR状态。免疫组化显示结肠癌MMR缺乏通常与右侧定位、女性、组织学分级高、肿瘤间质炎性浸润致密有关[8]。这些特征在本情况下被再现。此外，在本情况下所述肿瘤是神经内分泌分化和OGC反应的关联非常独特。

在散发性结直肠癌，在箱子8-77.5％检测到神经内分泌细胞，在很大程度上依赖于用于评估神经内分泌细胞群[使用的方法7]。神经内分泌功能在遗传性的一半还指出性非息肉有缺陷的蛋白质dMMR结直肠癌[15]。使用多变量Cox回归模型，与神经内分泌分化的细胞的2％以上的存在指示在阶段III预后不良和IV结肠直肠癌[16]。

在结直肠癌的侵袭前沿的TIL癌在调节癌细胞的侵袭和发展[发挥重要作用12]。基质的TIL的程度呈负与肿瘤进展的形态学特征，包括静脉，淋巴，神经周围和传播和淋巴结和远处转移[相关17]。已知的是，HLA-DR的癌细胞上的表达与癌症免疫经由CD4阳性T淋巴细胞密切相关[18]。表达HLA-DR的结直肠癌常与TILs相关，预后较好[19]。

相比之下，肿瘤侵袭前沿巨噬细胞中CD163/CD68比值的升高与结直肠癌的侵袭性表型和不良预后密切相关[[endnoteref: 13]]。20.]。据我们所知，这是OGCs大肠癌的第二种情况：第一种情况是由Eshun - 威尔逊在1973年描述21]。神经内分泌肿瘤很少陪OGCs [22]。研究胰腺癌中OGCs的发生与PD-L1表达的相关性:在合并OGCs的未分化胰腺癌中，63%的肿瘤细胞中检测到PD-L1免疫反应性，PD-L1的表达提示预后不良[23]。MSI-H，在该启动子引起的用CpG岛甲基化的MLH1蛋白的功能丧失MLH1基因[24]，被认为是在10％至结肠直肠癌的13％。在MSI-H结肠直肠癌与髓样生长模式低分化并且经常与肿瘤浸润淋巴细胞[相关联9]。免疫检查点抑制剂，如nivolumab和pembrolizumab靶向编程对炎性细胞死亡-1（PD-1），反对转移性dMMR缺陷和MSI-H结肠直肠癌有效的[9,10]。

4。结论

据我们所知，这是结肠腺癌与神经内分泌分化伴随OGCs的第一份报告。患者手术后死亡16个月。指示在当前情况下，预后不良的组织病理学因素包括dMMR蛋白（a）的2层％以上的细胞具有神经内分泌分化的存在下，在入侵前CD163 / CD68阳性OGCs（b）的浸润，（C）缺乏在癌症细胞核，并在癌细胞（d）PD-L1表达。

数据可用性

在这项研究中产生的或分析所有的数据都包括在此发表的文章。

泄露

这种情况在静冈病理学研讨会在日本静冈县，2019年第276次会议上提出。

利益冲突

作者声明不存在关于本文件的出版利益冲突。

作者的贡献

每位作者已充分参与了工作，采取内容的适当部分公共责任。MT进行切除标本的病理组织学诊断，分析数据，起草图，并作出书面稿件一大贡献。TI进行临床评估，手术治疗和临床随访。YT分析病理特点及磨砂手稿了。

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