约克血小板综合征中的肌病:一个未被认识的并发症

摘要

约克血小板综合征（YPS）是一种钙通道病，由作为钙传感器的基因STIM1的功能增强引起。其特征是血小板异常和肌无力。医学文献强调了病例的血液学方面，但很少有神经肌肉和神经病理学评估数据。我们报告一例YPS患者，其肌病是最突出的方面。她在2岁左右出现近端无力和易勃起。美国国立卫生研究院在16个月大的婴儿中诊断出YPS。肌肉活检显示严重的慢性肌病。注意到边缘空泡和管状聚集体。虽然YPS很少见，但先天性肌病伴血小板减少可能有助于诊断，并有助于进一步了解该疾病。

1.介绍

约克血小板综合征(YPS)是一种钙通道病，由作为钙传感器的基因STIM1功能增加引起。它的特点是血小板减少和缺乏血小板钙储存在三角洲颗粒。症状与斯托莫肯综合症重叠2015年，Rabbind等人提出Stormorken和YPS可能是同一种临床疾病的两个不同名称[1.］．这种综合征很少见，报道的病例不到20例。先前的报告强调了该综合征中的血小板异常，极少提及血小板缺陷伴随发生的肌病和肌肉活检异常[2.］．我们希望进一步描述一名YPS患者的这种肌病的临床和病理特征，该患者STIM1中存在新生激活突变，其血小板异常此前已作为病例系列的一部分进行了描述[3.,4.，并对本病的病理生理学作一综述。

2.个案描述

这个女婴是一个term阴道分娩给一个G2P2002母亲在怀孕期间没有并发症。她有一个正常的新生儿期除了在出生时发现一个小的右头皮顶叶血管瘤。到10个月大时，常规体检记录显示下肢有瘀伤。11月龄时血红蛋白和红细胞压积略低(分别为10.1 g/dL和31.3%)。在大约15个月大的时候，婴儿的父母对容易出现瘀伤表示担忧。在大约16个月大时，全血细胞计数(CBC)显示血小板计数为104,000/uL，红细胞分布宽度增加(RDW, 17.1%)，细胞不等大和小细胞增多。大约20个月大时，婴儿因鼻出血被送到急诊室。由于出血停止，当时未行全血细胞计数。在24个月大的时候，她的父母对频繁的绊倒表示担忧。在25个月时，她的父母要求进行重复全血细胞计数，因为他们持续担心瘀伤和鼻出血。 CBC at this time showed a platelet count of 119,000/uL, an increased RDW (18.2%), anisocytosis, and large platelets. Von Willebrand disease testing was negative. Platelet function testing was performed; the results were abnormal (prolonged with COL/EPI >300 sec, COL/ADP 142 sec). Initial diagnosis of Gray Platelet Syndrome was suggested. GATA-1 testing was normal. The child’s family temporarily relocated to another state at this time. Hematology, orthopedics, and neurology evaluation were performed around the age of 3 years. Hematology suspected a combined alpha and dense granule platelet defect. Evaluation by orthopedics regarding gait abnormalities found an elevated CK (668 u/L), a positive Gower’s sign, and the inability to climb stairs. Imaging procedures ruled out hip dysplasia and scoliosis. Neurologic examination identified Gower’s sign as seen in prior examination, as well as a Trendelenburg gait, inability to run (describing it as more of a “fast walk”), wide base, normal range of motion, decreased tone with general weakness (proximal greater than distal), and normal sensory and reflex responses. The family returned to Utah shortly after this and resumed care. The parents enrolled the child at 3.5 years in an investigational platelet study at the National Institutes of Health (NIH). Blood samples of both the child and her mother were evaluated (the mother’s peripheral smear had initially been thought to have a similar appearance to the child’s, but this was later dismissed). The NIH identified the platelet abnormalities as the same seen in the two initial patients from the York family, for whom York Platelet Syndrome is named. They also noted the shared features of a mitochondrial myopathy [4.]在这一诊断之后，患者被转介到NIH的未知疾病项目。NIH最终确定了一个新发STIM1（c.343A>T）突变，该突变导致STIM1蛋白功能增强和CRAC通道病[3.]。该突变将ncEF手（I115F）内的异亮氨酸变为苯丙氨酸。尽管不是STIM1蛋白的钙结合EFh突变，但该突变被认为会破坏ncEFh/cEFh SAM相互作用，将STIM的N端转化为活性构象，而与钙结合无关[5.］．

美国国立卫生研究院对患者进行的神经传导研究和肌电图显示，该患者患有原发性肌障碍，伴有膜激惹[3.］．

9岁时进行肌肉活检以评估肌病的组织学特征（图1）1.)，表现为管状聚集肌病，伴边缘空泡，肌纤维大小中度变化，纤维经常萎缩和肥厚，罕见再生纤维，细胞核增加，无炎症，轻度I型纤维占优势。肌肉组织被脂肪所取代。电子显微镜检查证实了管状聚集物的存在(图)2.).

3.讨论

本病例指出了YPS中的一个新的病理发现，即肌肉活检中的管状聚集物。YPS的其他患者以前有过描述的肌病特征，但关于肌肉病理学的信息有限。据我们所知，YPS患者中尚未描述管状聚集物，尽管这种肌病相关这一发现并不令人惊讶，因为在YPS中发现的两种突变都见于其他与管状聚集性肌病有关的综合征[6.]以几个管状聚集性肌病（TAM）患者为特征，其组织学表现为以管状聚集为主的II型纤维萎缩。他们在受影响的个体中发现了STIM1错义突变，所有这些突变都位于ncEF或cEF中。Bohm等人将STIM1-YFP结构转染到C2C12成肌细胞中，在其TAM患者中发现了各种STIM1突变。这导致STIM1的聚集与thapsigargin的存在无关（thapsigargin是一种SERCA抑制剂，用于消耗SR钙库，引起STIM1激活）。通过这些患者的肌肉活检，他们显示出较高的基础细胞质钙水平和较高的细胞质钙内流。这些发现支持了功能增益STIM1突变产生TAM的想法。尽管玻姆的报告中没有提到YPS和Stormokeren综合征[6.]临床上，血小板疾病和肌病的结合是YPS的一个独特特征，应考虑存在先天性肌病特征的儿童。此外，存在管状聚集性肌病的儿童应评估STIM1突变。有可能，在发现STIM1突变的其他患者中，患有孤立性管状聚集性肌病的个体可能同时存在血小板功能障碍，但其特征性较差。

4.结论

尽管以前没有在YPS患者中进行过专门的描述，但管状聚集的存在并不令人惊讶，因为它与其他stim1突变相关综合征的基因型和表型重叠。有关YPS的医学文献主要关注血小板异常，较少关注病例的神经肌肉和神经病理学方面。对这种表现的认识和活检结果可能使临床医生诊断其他患者有这种不寻常的综合征。

的利益冲突

作者没有需要报告的利益冲突。

参考文献

1. A. R. Singh, G. Morin, J. Rochette，《Stormorken综合征或York血小板综合征:临床医生的困境》，分子遗传学和代谢报告， 2015年第2卷，第80页。视图:出版商网站|谷歌学者
2. 人类在线孟德尔遗传[OMIM]^®]约翰霍普金斯大学遗传医学研究所，马里兰州巴尔的摩市，2018年，http://omim.org/.
3. T.Markello，D.Chen，J.Y.Kwan等人，“约克血小板综合征是一种CRAC通道病，由STIM1的功能获得突变引起，”分子遗传学与代谢，第114卷，第2期。3, pp. 474-482, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
4. J. G. White和M. Gunay-Aygun，《约克血小板综合征:第三例》血小板，第22卷，第2期，第117-134页，2011年。视图:出版商网站|谷歌学者
5. 郑磊，郑国勇。Li, M. J. Plevin，和M. Ikura，“stim1介导的钙储存操作启动的结构和机制研究”，细胞，第135卷，第1期，第110-122页，2008年。视图:出版商网站|谷歌学者
6. J.Böhm，F.Chevessier，A.M.De Paula等人，“钙传感器STIM1的结构性激活导致管状聚集性肌病，”美国人类遗传学杂志，第92卷，第2期2, pp. 271-278, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者

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