文摘
70 Zeta-chain-associated蛋白激酶(zap - 70)在t细胞抗原受体复杂扮演着不可或缺的角色。这个激酶的缺乏导致表型的重度联合免疫缺陷症(虽然hypomorphic突变激酶导致更多温和的免疫缺陷表型。我们提出的一个21岁的患者淋巴结病谁被发现有eb病毒(EBV)淋巴增殖性疾病(LPD)和发展hemophagocytic lymphohistiocytosis(通过)。进一步检查,病人最终发现一个纯合子intrionic突变zap - 70。这是一个小说zap - 70突变(c.1623 + 5 g >)与联合免疫缺陷和EBV-positive LPD。主要免疫缺陷是重要的考虑在一个年轻,健康病人呈现EBV-positive LPD。
1。介绍
70 Zeta-chain-associated蛋白激酶(zap - 70)是一种胞质激酶扮演不可或缺的角色在t细胞抗原受体复杂,导致t细胞受体激活,t细胞发育、免疫、和宽容(1- - - - - -7]。zap - 70缺乏典型表现为复发性感染在生命的最初几个月,低或缺席的CD8 + T细胞,正常的非功能增加cd4阳性T细胞,b细胞缺陷抗体production-essentially重度联合免疫缺陷(SCID) [1- - - - - -4,6- - - - - -8]。更温和的免疫缺陷表型与hypomorphic描述基因突变导致zap - 70的表达或功能下降,而不是缺乏[zap - 70表达式3,7]。
zap - 70 t细胞抗原受体作用复杂,zap - 70突变的情况下出现失调的eb病毒(EBV)感染已报告(1,3,4]。淋巴细胞细胞毒性通路中的缺陷,T细胞信号通路,和T - b细胞相互作用将病人置于EBV-related疾病的风险(9- - - - - -13]。无法控制EBV感染会导致一些病人发展EBV-positive b细胞淋巴瘤,慢性活跃EBV感染,hemophagocytic lymphohistiocytosis(通过)9,12- - - - - -16]。我们提出的一个21岁的病人不是zap - 70年前所述突变导致联合免疫缺陷的人面对EBV-positive淋巴增殖性疾病以及通过。
2。例描述
过去病史的21岁男子频繁的童年的耳朵和鼻窦感染出现气短由于左主支气管崩溃。正电子发射断层扫描和计算机断层扫描(PET / CT)扫描得到揭示新陈代谢活跃在颈部淋巴结,纵隔、肺门,腹部和骨盆区域(max SUV 4.9)没有他的肺崩溃的一个显而易见的原因。
右腹股沟淋巴结活检显示副皮质膨胀的一个多功能的典型中小cd20阳性淋巴细胞组成的渗透。希伯强调了对应于cd20阳性细胞B细胞。高密度和标记EBV-positive细胞的异型性不支持传染性单核细胞增多;然而,保存节点架构也反对EBV-positive弥漫型大b细胞淋巴瘤。最终,一种EBV-positive淋巴增殖性疾病(LPD)青睐没有大细胞转变的证据。
六个月后他最初的PET / CT扫描,他指的是北卡罗莱纳大学进行评估,目前尚未收到他LPD治疗。这个评估的时候,他诉说间歇性发烧,腹痛,头痛。EBV的病毒载量是> 100万拷贝/毫升高架从先前的1000拷贝/毫升范围两个和三个月之前。PET / CT扫描显示进步的淋巴结病和脾肿大的发展(19.4厘米)而强烈的FDG贪欲。实验室公布了新的贫血(血红蛋白12.3 g / dL从先前的基线前的两个月17.0 - -17.9 g / dL),一个新的血小板减少症(127×109从先前的基线/ L 207 - 239×109/ L),轻度transaminitis (AST 480 U / L, ALT 231 U / L高架从之前的正常值两个月之前),hyperferritinemia (1170 ng / ml),和高甘油三酯血症(252 mg / dL)。他明显升高可溶性受体- 2 (26320 pg / mL)。分析了从外周血NK细胞对NK细胞功能使用铬释放法测试能够溶解靶细胞在四个效应目标比率。天然杀伤细胞的功能被确定为正常。没有确认hemophagocytosis的存在,他遇到了6 8通过- 2004诊断标准,一致通过的诊断。
鉴于EBV病毒血症,恶化随着时间的推移和诊断EBV-positive LPD原本健康的21岁,免疫检查是追求。他没有父母的血缘关系。绝对淋巴细胞计数是温和低715细胞/ uL。绝对CD19 b细胞数正常在130细胞/ uL是绝对CD16/56天然杀伤细胞计数在227细胞/ uL。t细胞亚群并没有临床评估。他有一个绝对的CD4细胞计数314个细胞/ uL和绝对的CD3计数715个细胞/ uL。他的免疫球蛋白低IgM 33 mg / dL和总免疫球蛋白g 492 mg / dL。他在99.3 mg / dL的IgA是正常的。免疫球蛋白子类1 - 4较低在266、159、11.8,和1.9 mg / dL,分别。艾滋病毒抗原和抗体呈阴性。 Mitogen studies showed significantly decreased proliferative responses to phytohemagglutinin (PHA) for both total CD45+ and CD3+ cells (7.3% and 14.3%, respectively, with normal ranges being ≥49.9% and ≥58.5%, respectively). Sequencing analysis from the peripheral blood with a 207 gene Invitae Primary Immunodeficiency Panel yielded a homozygous intronic mutation inzap - 70(c.1623 + 5 g >)一致的一个变体待定意义(VUS开头)。他还发现有两个额外的杂合的VUS开头CD79B基因(c.152G >)ORAI1基因(c.141_142ins37)。最后,zap - 70流式细胞仪显示正常zap - 70 T细胞和NK细胞的表达。
病人的治疗找到类似于一种范式的lpd post-organ-transplant设置。他收到了risk-stratified方法与利妥昔单抗375毫克/米2每周4周后PET / CT扫描显示一个完整的响应(图1)。他完成了4额外剂量的利妥昔单抗375毫克/米2整合每3周。此外,他还获得了4个剂量的地塞米松40毫克每日给通过的存在和缬锥度的4周。他EBV病毒血症清除4个月后开始治疗,(图2)。他从EBV仍在一个完整的缓解淋巴组织障碍和通过了14个月。
(一)
(b)
3所示。讨论
的zap - 70基因编码胞质酪氨酸激酶,zap - 70,扮演一个角色在t细胞受体信号1- - - - - -7]。多个不同的这个基因的突变导致缺zap - 70这经典礼物CD8淋巴细胞减少和婴儿期SCID-like表型(1- - - - - -8,17]。一般来说,生存的治疗需要造血干细胞移植过去的童年(3,7]。现在的案例报告hypomorphic突变患者呈现在婴儿期EBV-positive lpd,通过和自身免疫那么严重免疫缺陷(1,2,4,7]。其中一些突变让剩余的表达野生型zap - 70激酶。我们报告一个小说zap - 70突变(c.1623 + 5 g >)与联合免疫缺陷和EBV-positive LPD。
鉴于zap - 70表达是保存在T细胞和NK细胞在我们的病人,我们怀疑这种intronic突变可能影响RNA拼接,最终zap - 70的功能。他的年龄和缺乏严重儿童期疾病与hypomorphic突变相一致。此外,他的有丝分裂原的研究支持改变zap - 70功能的假说。不幸的是,RNA剪接分析无法鉴于RNA进行隔离并不是来自病人的临床护理。
在这种情况下特别感兴趣的是病人的显著反应利妥昔单抗单药治疗的设置控制EBV病毒血症和他的快速进化EBV-positive LPD。带有明显的潜在的细胞和体液免疫缺陷的诊断,在这之前我们一直很犹豫要致力于化学治疗。我们喜欢risk-stratified感应利妥昔单抗的方法其次是美罗华整合之前报道在实体器官移植后患者医源性细胞和体液免疫缺陷由于慢性免疫抑制18]。虽然这种方法已经被描述的淋巴组织设置,具有重要的小数据已报告EBV-positive lpd由于联合免疫缺陷9,12,14,16,19- - - - - -21]。
4所示。结论
总之,主要免疫缺陷是重要的考虑在一个年轻,健康病人呈现EBV-positive淋巴增殖性疾病。我们报告一个新的zap - 70突变(c.1623 + 5 g >),这似乎与迟发性的联合免疫缺陷相关,需要进一步研究。最后,risk-stratified rituximab单一治疗方法应考虑免疫功能不全的患者EBV-positive lpd,即使没有先前的器官移植。
同意
书面知情同意了病人。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。
确认
资金提供的文章加工费是北卡罗莱纳大学内科实习计划。