小说在VPS13B基因突变在科恩综合症患者积极Antiphospholipid抗体

文摘

科恩综合症是一种常染色体隐性疾病的主要症状精神不足,进步的视网膜病变,张力减退,头小畸型,肥胖midchildhood发作,间歇嗜中性白血球减少症、畸形的面部特征。综合症的表型异质性高,是由功能丧失VPS13B基因的突变引起的。在这里,我们介绍一种新颖的无义突变纯合子(c。8698G > T, p.E2900X) in the VPS13B gene in an 11-year-old Iranian boy with major symptoms of Cohen syndrome. He also had mild anemia accompanied by positive antiphospholipid antibodies, the latter has never been previously reported in Cohen syndrome.

1。介绍

科恩综合症是一种常染色体隐性疾病,于1973年首次被科恩。作者报告了芬兰三例与张力减退,肥胖midchildhood发作,精神不足,ocular-cranial异常(1]。嗜中性白血球减少症后来被确定为另一个持续症状的疾病,和全世界100个病例的发现显示,科恩综合症表型异质性高,尤其是non-Finnish患者(2,3]。

2003年,科恩综合症被证明是由于丧失突变基因VPS13B(也称为COH1;4)。这个大基因,包含62个外显子,编码外周膜蛋白由几个域和功能的主题。细胞和分子研究表明VPS13B参与囊泡介导排序和蛋白质的胞内运输(4- - - - - -7]。然而,目前尚不清楚如何通过细胞通路VPS13B突变导致多系统科恩综合症的症状。小说突变的识别和研究可以扩大我们的知识之间的关联不同的科恩综合症的症状和功能的主题VPS13B基因。反过来,这些知识可以帮助进一步阐明细胞功能和通路的VPS13B器官参与科恩综合症的病理。

在目前的病例报告的研究中,我们引入一个科恩综合症小说无义突变纯合子(c。8698 G > T, p.E2900X)在48 VPS13B基因的外显子。这种情况下,除了常见的主要症状的综合症,也提出了积极antiphospholipid抗体(APAs),以前没有报道科恩综合症。

2。案例展示

2.1。临床研究

伊朗一名11岁男孩综合征肥胖被称为基因组的遗传医学中心(伊斯法罕、伊朗)进行遗传分析。孩子有轻度精神发育迟滞、多动和进步视力损害,与视网膜色素变化的迹象,蜡状的苍白的视神经盘在眼科检查。病人躯干的肥胖,修长的四肢,和关节时hyperlaxity转诊。根据他的医疗文件,尽管孩子正常出生时头围,岁时他开始头小畸型发展。此外,病人的历史发展的里程碑,例如让他第一步晚于19个月岁是正常的。他的面部特征包括距离过远,浓密的眉毛,厚浓密的头发,低发际线,和一个短的上唇。病人从婴儿期开始频繁感冒,和他的完整的血细胞计数显示持续温和中性粒细胞减少,轻度贫血,绝对中性粒细胞计数(ANC)的600个细胞/ uL和血红蛋白水平的11.8 g / dL在他最后血液测试时转诊。六岁时,孩子有经验的血小板减少症出血非常低血小板计数为21000 / uL。然而,血小板计数是在正常范围内进一步随访CBC测试。上述血小板减少性出血后,antiphospholipid抗体进行评估,病人被发现阳性两个主要APAs: anticardiolipin免疫球蛋白和反β2-glycoprotein 1免疫球蛋白,滴定的23.7和300.2 U /毫升,分别在他最后APA测试11岁。然而,病人负狼疮抗凝和抗核抗体(ANAs)和临床检查排除系统性红斑狼疮(SLE)和风湿性关节炎,这是两名潜在的自身免疫性疾病积极antiphospholipid抗体。

渊源者是唯一的孩子的健康血缘的父母(表妹),和类似的症状没有任何报告的第一次——或者二级亲属。这些标准建议,他有一个常染色体隐性遗传性疾病。科恩综合症,特别是基于他的症状被怀疑,和之后获得知情同意的家长,whole-exome测序进行基因诊断。

2.2。基因研究

从渊源者的外周血基因组DNA提取和受到临床whole-exome测序深度100 x的Illumina公司HiSeq 4000。人类基因组参考序列数据对齐(GRCh38)使用burrows - wheeler对齐工具。变体被称为使用基因组分析工具并使用ANNOVAR注释。我们发现一个纯合子的无稽之谈变体(c。8698 G > T, p。E2900X) in exon 48 of the VPS13 B gene and confirmed the homozygosity of the patient and heterozygosity of his parents for the variant using Sanger sequencing (Figure1)。

3所示。讨论

科恩综合症是一种遗传疾病表型变异和智力缺陷的主要症状,进步的视网膜病变,张力减退,头小畸型,肥胖midchildhood发作,间歇嗜中性白血球减少症,变形的面部特征(3]。本病例报告描述的一个11岁的男孩面对科恩综合症的典型症状,以及持续的轻度贫血。此外,血清学测试显示,病人已经积极anticardiolipin和反β2-glycoprotein 1免疫球蛋白自六岁时第一次测试抗磷脂综合征(APS)后血小板减少性出血并发症。APS的检测是一种自身免疫性疾病,其特征是循环APAs和动脉或静脉血栓形成。它与复发性流产孕妇和血小板减少症患者(8]。APS可能发生为主,而不与其他疾病或其次其他自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。医疗检查和记录已经排除了APS-related自身免疫性疾病在我们的病人,他从未经历过动脉或静脉血栓形成。

我们所知,迄今为止,没有研究已经评估了APS和APAs科恩综合症。然而,有一个报告的血小板减少症男性患者纯合子缺失的前八VPS13B基因的外显子9,10]。有趣的是,血小板减少症和血小板计数低于< 100×10⁹L⁻¹和< 150×10⁹L⁻¹据报道在20%和53%的APS患者,分别导致出血并发症在极少数情况下(11,12]。此外,血栓形成,APS的主要临床表现,据报道与科恩综合症的症状影响的两个兄弟姐妹。实验室检测显示缺乏蛋白质C相结合,蛋白质,和抗凝血酶III在这些兄弟姐妹,而他们APAs没有评估(13]。一些研究显示中凝固蛋白质之间的相互作用,如蛋白质C;出于这个原因,我们怀疑这些抗体的一个基础的角色凝固缺陷报告这些兄弟姐妹14]。

积极APAs在我们的病人,以及前两次报道科恩的血小板减少症和血栓形成综合征,提出几个问题。VPS13B基因的突变可以驱动APA在某些情况下,科恩综合症?如果是这样,可能APAs导致血小板减少症的罕见案例或血栓形成在科恩综合症?为了回答这些问题,有必要研究血小板减少症的病史和血栓形成病例科恩综合症和评估血小板计数和APAs在这些情况下。这些评价,超出了他们的研究价值,也可以帮助风险评估和预防血液科恩患者的并发症。

在这种情况下报告,除了报告一个新的VPS13B的致病突变基因,我们描述了积极APAs科恩综合症患者第一次。未来的研究可以探讨科恩综合症和APAs之间的关系并探讨是否这些抗体可能是血小板减少症的罕见案例的根本原因或凝血障碍的科恩综合症。鉴于APAs会导致严重的问题,如血栓形成和出血并发症,他们应该科恩患者的评估作为预防措施。

数据可用性

测序结果可用于请求的情况下。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

引用

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