文摘

高架IgE一直被认为是一个重要的临床标记的特异反应性,但可以看到无数的条件。常染色体显性遗传缺STAT3的发现标志着第一个承认hyper-IgE综合症(麻疹)和第一个原发性免疫缺陷与IgE升高有关。自那时以来,基因测试增加了缺陷的数量和相关的突变引起hyper-IgE综合征和过敏性疾病焦距、DOCK8 SPINK5,和CARD11,等等。复发性感染和特异反应性特征的频谱IgE显著升高表型重叠之间潜在的条件。治疗是基于早期诊断,基因测试变得更常用的诊断工具。我们提出一个6岁的男性患者明显升高IgE和严重的过敏性皮肤炎有葡萄球菌菌血症发现有杂合的变体焦距(p.S3247X)和多个意义不明的变体LYST BCL11B, ZAP70,和PTPRC。我们回顾支撑高架IgE的遗传缺陷突出特异反应性的谱和免疫缺陷患者潜在的突变。尽管没有人完全是诱发突变的星座在这个病人症状,我们建议这些变异的合作是一个疾病的动力。

1。介绍

IgE,主要由b细胞和浆细胞产生的免疫球蛋白,是过敏性疾病的一个重要中介。高架IgE特应性皮炎患者中常见,食物过敏和哮喘1]。高,显著升高血清IgE 2000国际单位/毫升以上往往是与严重的皮肤上皮屏障的特异反应性由突变或先天性免疫缺陷如麻疹1,2]。这些患者基础疾病存在重叠的表型,造成诊断挑战3]。早期诊断和区分这些条件的优先级管理和预后不同。这种情况下强调临床诊断考虑当接近一个病人患有严重的过敏性皮炎和IgE升高。

2。案例展示

一个6岁的男性与湿疹自两岁住院急性湿疹耀斑低烧和严酷。抵达时,病人出现低烧99.4°F有物理考试明显的弥散性红皮病与干燥病和开放脓疱病的病变在整个手臂,树干,脸。没有脓疱,囊泡、排水的伤口,或广泛的剥蚀。在此之前,他的湿疹被合理控制去炎松霜和润肤剂和频繁的水合作用。没有历史的复发性病毒或真菌感染呼吸道或鼻窦大片。没有个人或家族病史的骨折,骨骼异常,认知异常,或血管炎。进一步引起历史没有任何已知的食物过敏的病人,但鸡蛋过敏病人的父亲。

最初的实验室测试显示白细胞增多(14700细胞/μL)与27.6%的嗜酸性粒细胞和methicillin-sensitive血培养阳性金黄色葡萄球菌。他在接受静脉注射克林霉素和最后一个情景转换到口腔克林霉素为14天。这解决最初的感染;然而,三个月后,病人返回湿疹的复发耀斑和疑似重复感染。他是一个情景治疗14天的口腔克林霉素和头孢氨苄和强的松的为期五天的课程。当时病人的IgE画7460国际单位/毫升。食品过敏原面板具有非常高的特定的IgE花生、蛋白、大豆、榛子、核桃、杏仁、腰果。胸部成像显示没有病理学。一个hyper-IgE NIH的分数(3]27岁(IgE > 2000 = 10分,嗜酸性粒细胞计数> 800 = 6分,温和的面部特征特点= 2分,严重湿疹= 4分,历史的严重感染nonpulmonary = 4分,并增加鼻宽度= 1点)。

尽管局部类固醇药膏,外用氯倍他索、外用他克莫司和侵略性的护肤品,病人继续有复发性湿疹的耀斑与皮肤有关金黄色葡萄球菌感染。预防头孢氨苄减弱一些症状,患者没有额外的菌血症。当时重复血清IgE水平有所改善,但仍在3464国际单位/毫升明显升高。麻疹目标基因面板是负数,这表明患者没有相关检测致病性变异STAT3、DOCK8 TYK2,和SPINK5。鉴于这种负面发现,全外显子组测序(韦斯)染色体微阵列。产生的变异基因的不为人知的临床意义LYST BCL11B, ZAP70,和PTPRC,所有继承从病人的母亲,所有这些都与免疫系统或免疫缺陷有关。韦斯显示中间丝相关蛋白的致病变种基因的杂合性(p.S3247X)。父亲的韦斯显示类似的杂合的中间丝相关蛋白的突变,尽管只报告脱发totalis和鸡蛋和鸡肉过敏。染色体微阵列分析显示一个拷贝数增加染色体区域15 q13.3,它不包含基因与免疫功能有关。除了预防性抗生素,病人开始dupilumab(200毫克每2周),从而减少湿疹的耀斑没有报告不良事件。在这个时候,从dupilumab病人,但利用紫外线治疗每隔一天,局部类固醇,每晚和他克莫司湿包装,并为湿疹控制仍然需要间歇性的口服抗生素。

3所示。讨论

IgE自1966年发现以来,已成为一个重要的临床标记的特异反应性和麻疹1]。严重的过敏性皮炎和麻疹可以临床表型上很难区分这两种情况都呈现严重湿疹的皮肤损伤与重叠感染,IgE明显升高(> 2000国际单位/毫升)和嗜酸性粒细胞(1- - - - - -4]。上皮破坏,发生在特应性皮炎患者患上过敏性3、可以成为感染的病灶。这个传染性表型变化,然而,有些病人从未经历的感染和其他与持久的皮肤感染。突变涉及上皮屏障蛋白,丝相关蛋白(如焦距),SPINK5、FLG-2 SPRR3,和CLDN1,已成为严重的过敏性皮肤炎(5]。失调的先天和适应性免疫反应通过模式识别受体的变化,抗菌肽,Th2通路,il - 1, TSLP也与特应性皮炎(5]。麻疹,另一方面,一般与STAT3蛋白功能的缺失,导致免疫反应特异表达,通常与湿疹的皮肤出现破裂和窦肺感染的易感性1]。曾经与STAT3相关的单基因综合症,麻疹已经进化到封装越来越多的基因缺陷,被认为有助于特定病人临床特征(见表1)。目前,免疫社会的国际联盟已指定致病性的缺陷在SPINK5 DOCK8 PGM3、ZNF341 IL6ST, IL6R, ERBB2IP, TGFBR1, TGFBR2,和CARD11/14基因诱发麻疹的6]。虽然这些基因缺陷具有独特的特点,疾病的严重程度是基于一系列的过敏性和感染性特征与特定的治疗影响的突变与最贫穷的结果由于严重感染或恶性肿瘤(图1(一))。Wiskott-Aldrich等其他原发性免疫缺陷综合症(是基因),即综合征(FOXP3基因),TYK2不足也有湿疹的病变和高架IgE类似麻疹,但没有正式包括麻疹保护伞(1,4]。

3.1。临床考虑IgE明显升高

接近这些条件与理解特异反应性的光谱可以帮助解析关键特点(图1 (b))。在STAT3-deficient麻疹、IgE产生,而非特异性的方式由于免疫激活特异表达7]。另一方面,IgE过敏性皮炎和DOCK8-deficient病人更特定过敏原。因此,严重FLG-associated过敏性皮炎和DOCK8缺陷存在更严重的环境和食物过敏相比STAT3-associated麻疹。此外,DOCK8不足和FLG原基因与早发性哮喘相关联8,9]。杂合的焦距缺陷,如突变出现在这个病人,通常是与温和的特异反应性有关。几例麻疹PGM3 CARD11/14,和SPINK5缺陷也可以表现为过敏性皮炎和食物过敏1,4,9]。

复发性皮肤感染中可以看到几乎所有条件与高架IgE联系在一起;然而,严重程度、位置和感染的总负担不同。特应性皮炎患者经常表现为轻微的重复感染,很少发展为侵袭性感染(10]。这个病人的葡萄球菌菌血症符合演讲STAT3-deficient ZNF341-deficient麻疹,促使一个更深的遗传调查。这个病人有突变影响免疫系统在下一节中描述。

已知遗传缺陷在麻疹,STAT3和ZNK341缺乏可以区别于其他病因的存在主要是葡萄球菌脓肿,沸腾,气瘤(3]。DOCK8不足会导致一系列严重的细菌和病毒感染涉及多个器官(4,9]。严重感染、炎症和DOCK8-deficient患者发生恶性肿瘤导致的风险增加死亡率,以及显著降低生活质量(9]。最近报道功能丧失的变体SPINK5,CARD11,和CARD14不仅与严重的过敏性皮肤炎,还包括窦肺感染(1,9]。考虑到这些差异,病人管理会大不相同。STAT3-deficient患者,常规使用预防性抗生素很常见,而特应性皮炎患者一般不推荐(1,10]。DOCK8-deficient患者也使用预防性抗菌药物和抗真菌治疗;然而,感染的严重程度和免疫缺陷程度及时补充使用免疫球蛋白和造血干细胞治疗(9]。

临床分数也已经被开发出来,以帮助医生区分麻疹时从其他条件基因测试没有广泛可用。美国国立卫生研究院评分系统利用21临床和实验室研究结果包括增加血清IgE的存在(> 10倍),湿疹,嗜酸性粒细胞血液特性相11]。此外,减少Th17细胞计数可以合并为改善敏感性[11]。分数≥40是截止的诊断麻疹、而得分低于20不可能作出诊断。得分20至40导致不确定的判断,在一个病人的免疫系统的作用表现,如这个病人。基因检测可以帮助确定多大作用的免疫系统与缺陷障碍函数在复发性感染。因为麻疹的敏感性和特异性分数STAT3-deficient麻疹诊断尚未充分验证,美国国立卫生研究院评分系统应小心使用。食物过敏的存在,一个功能不包含在NIH-HIES评分系统,存在于85%的DOCK8-associated麻疹、但是只有37% STAT3-deficient麻疹(9]。同样,与STAT3-deficient麻疹、PGM3-associated麻疹与增加,没有减少,Th17水平(12]。最终,与每一个相关的表型的基因缺陷与麻疹相关的有一个广泛的系统参与很难捕获在一个单一的分数(表1)。

3.2。遗传因素IgE明显升高

使用基因测试通常是建议引起的先天性原发性免疫缺陷(2]。这个病人的基因测试显示从父本继承了杂合的突变焦距与表皮屏障功能和母体遗传来的意义不明的变体(VUS开头)BCL11B、ZAP70 LYST, PTPRC与免疫有关。焦距缺陷是经典与严重的过敏性皮炎;然而,这个病人的杂合的的致病性突变是不太清楚13]。焦距突变携带者往往更温和的表型(13]。此外,的类型焦距变体也规定水平的表型异质性。例如,p。R501X和p。S761fs基因型相关的最严重的疾病14]。这个病人的c。9740C > A mutation, otherwise known as the p.S3247X genotype, is a common variant that has a relatively weak association with atopic dermatitis [14]。

这个病人的临床严重程度的差异与他焦距变体突出的贡献的影响其他基因突变与高架IgE或感染有关4,5,9]。在这种情况下,病人的父亲只表现出轻度没有皮肤过敏症状尽管拥有相同的杂合的焦距变异的病人。研究探索多个多态性之间的协同作用是有限的,尤其是当考虑皮肤屏障功能和免疫力的贡献。执行的的vu应该考虑当湿疹的临床表现型出现的比例与已知的基因突变。的BCL11B基因已被证明在表皮中发挥作用的开发和发展的需要αβt细胞和最γδt细胞(15,16]。消融的蛋白在小鼠皮肤导致增强Th2激活和过敏性皮炎的后续发展,表明Th1细胞因子的抑制作用16,17]。杂合的突变ZAP70酪氨酸激酶,t细胞表面表达,与高架IgE由于细胞信号缺陷和CD8免疫缺陷由于胸腺发展的终止1,18]。这个病人有突变LYST与免疫缺陷相关,Chediak-Higashi综合症PTPRC编码CD45和功能作为t细胞信号看门人。所有上述三个基因已经被报道与湿疹和免疫缺陷(19]。鉴于这种协会与湿疹和t细胞功能受损,有所有这些变异的潜在病理生理合作在这个病人,导致严重的湿疹和皮肤感染复发。这需要进一步的蛋白质功能测试。

随着新一代基因组测序和分子诊断,基因板已成为新的医生临床可用的工具。这些电池板通常包括几个目标基因检测高产突变。高架IgE,专有板通常包括3 - 4基因属于麻疹诊断。这种可以作为许多疾病问题会导致高架IgE,与这些测试可能未被发现。另外,使用综合基因组测试全外显子组测序(韦斯)或全基因组测序(WGS)提供了一个不那么偏见的方法,可能是有益的患者在诊断患者特定的原发性免疫缺陷或免疫系统的改变诱发感染(20.]。使用这些测序技术发现的诊断产生微妙的或明显的免疫缺陷患者应进一步探讨疑似麻疹。

4所示。结论

这种情况下强调特异反应性和传染性表型患者的临床表现出现明显升高IgE和潜在的协同基因突变导致严重疾病。最后,使用全外显子组测序的诊断焦距缺乏和公布了几个额外的遗传因素,可能导致这个病人他的适应性免疫表型的改变。越来越多的免疫和过敏性疾病与血清IgE水平升高有关,这些条件的确诊变得不确定从严格的临床基础。使用下一代基因测序,选择目标基因面板,或全外显子组测序需要进一步探索,但患者在疾病早期诊断提供了一种途径,提供及时的干预的机会。

数据可用性

病人医疗信息用于支持本研究的发现是包含在这篇文章。

的利益冲突

卡拉·m·戴维斯是一个顾问月光疗法。

确认

卡拉·m·戴维斯收到了来自美国国立卫生研究院的研究拨款支持/国家过敏症和传染病研究所(食物过敏研究财团/嗜酸性胃肠道财团的研究人员),伏特分贝技术,Aimmune疗法,Regeneron制药,Scurlock基础。