在收件人合并感染丙型肝炎基因型2和HIV成功的肾移植从直接作用抗病时代与丙型肝炎基因型1感染的捐助者

抽象

尽管在艾滋病毒感染者的移植方面取得了重大进展，但对除基因型1外的艾滋病毒合并感染丙型肝炎病毒(HCV)的患者知之甚少，特别是在接受带有不同基因型的丙型肝炎病毒感染器官时。我们描述了第一例肾移植在一个男人合并感染丙型肝炎和艾滋病毒在我们的州。据我们所知，这也是首例HIV/HCV/HBV三感染非1 (2a) HCV基因型患者接受带有不协调基因型(1a)的HCV感染肾移植，移植后转换为该基因型的病例。我们的案例研究强调了以下几点:(1)移植中心需要监测感染丙型肝炎病毒器官的等待时间，并定期评估因预期从感染丙型肝炎病毒的供体移植而延迟丙型肝炎病毒抗病毒治疗的风险;(2)在引入和停用抗hcv蛋白酶抑制剂的早期，可能需要更密切地监测他克莫司的水平;(3)可发生供体基因型传播;(4)艾滋病毒/丙型肝炎合并感染的移植患者需要采用综合方法，将重点放在心血管风险和低心导管插管作为移植前评估的一部分。

1.背景

艾滋病毒感染的移植受者的当代队列显示了良好的患者和移植物存活率[1-7]。同样，对于丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者，肾移植可为生存带来好处，而且比留在候补名单上更划算[8-10]。然而，与未感染hcv的患者相比，这些患者移植后肾小球肾炎、恶性肿瘤和肝病进展的发生率更高[11，12]。

从历史上看，根除HCV在移植患者是一个挑战，作为含有干扰素方案均相对禁忌由于排斥的风险增加[13]。引进直接作用的抗病毒药物（DAA）的允许安全的治疗HCV感染的移植受者，因此，HCV感染的器官移植到两个HCV感染者和未感染的患者[9，14-19]。用于治疗HCV感染的移植患者的最佳时机（前与后的移植与HCV感染或HCV病毒未感染的器官捐赠，分别）仍然是有争议的，因为延误治疗的风险必须等待较短的利益进行平衡时间HCV感染的器官[7，10，13]。DAA为预防HCV感染的器官的感染收件人，包括短期课程[17]，也被提议作为扩大器官池[的有效途径16-18]。

由于传播途径相似，合并感染乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)的艾滋病毒感染者终末期肾病(ESRD)很常见[五]。更高的总发病率，死亡率和加速肝功能失代偿已经在该人群中观察到，相较于HIV monoinfected患者[20，21，可能是由于HCV的免疫调节作用[22，包括CD4+和CD8+细胞的激活[23]和细胞因子产生[24]。在预DAA时代，与HIV和HCV合并感染的患者移植与降低移植物的存活和严重感染的比率较高有关[25]。然而，最近的小病例系列显示移植后接受DAA治疗的合并感染患者的预后有所改善，包括感染并发症减少[3，4，6]。

尽管在HIV / HCV的移植显著进步混合感染的个体，鲜为人知的是，合并感染的患者比基因型1其他HCV基因型，接收与不同基因型HCV阳性器官时尤其如此。在这里，我们描述了在罗得岛州丙型肝炎和HIV合并感染人肾移植的首例。据我们所知，这也是不和谐的HCV基因型移植与艾滋病合并感染的患者，在DAA时代首次报道。

2.病例报告

一个64岁的男子从ESRD进行血液透析的糖尿病肾病的一年提出了移植评估。他有多种物质成瘾的远程历史，包括海洛因注射美沙酮戒毒和毒品几十年则完全不使用;他不想阿片受体激动剂治疗和在禁毒匿名活跃多年。他有一个30包年的吸烟史，但在同一时间，非法毒品已经戒烟。

他曾在1987年被诊断患有控制良好的艾滋病毒，其病毒载量和cd4感染的细胞数为>500细胞/mm³很多年了。他曾在许多现有的抗逆转录病毒疗法来治疗他的HIV和窝藏代理商多类性的非核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI：M184V和T215N / S / Y）和蛋白酶抑制剂（PI：L33I，M46I，I54V，I62V，和V82A / I / T）的类。他最终实现了与依曲韦林，达芦那韦，利托那韦和拉替拉韦（三人[长期病毒学抑制26，27]方案）。提前移植，他的性历史进行了审查和HIV-1前病毒DNA基因型档案被送往，这并没有表现出对整合酶抑制剂或NNRTI类任何抵抗。他被切换到利匹韦林和dolutegravir [28]以降低药物 - 药物相互作用的风险（DDI）（利托那韦显著增加神经钙蛋白抑制剂（CNI）水平）和，以避免与波动的肾功能移植后复杂调整剂量。

患者也感染了乙肝病毒。几年前，考虑到对他的进行性肾病的影响，富马酸替诺福韦二代普罗克斯已经停用了，他继续终生服用恩替卡韦治疗。他还患有慢性丙型肝炎病毒(HCV)，基因型为2b，多年来拒绝接受干扰素治疗。当DAAs可用的时候，没有基因2型的DAA可以给他晚期肾病的程度。当他发展到晚期纤维化(F3)，建议考虑到进展中的肝病，应加快考虑肾移植。8年前，他有冠状动脉疾病(CAD)和下壁心肌梗死的病史，并在右冠状动脉(RCA)植入支架。他每天服用325毫克阿司匹林和40毫克阿托伐他汀。作为移植前评估的一部分，核心肌灌注试验显示了一个大尺寸的下外侧和下外侧固定缺损并保留射血分数。患者功能状态良好，未报告任何症状，因此未进行进一步的术前心脏检查。

三个月上市后，他接受尸体供肾移植从HCV阳性供体（通过抗体和核酸检测（NAT） - 基因型1A）与巴利昔单抗诱导。免疫抑制维持包含霉酚酸钠，他克莫司，和泼尼松。他也开始对缬更昔洛韦和阿托伐醌预防由于磺胺过敏。在术后一天（POD）1，他开发的胸骨后心绞痛的胸痛。心电图（EKG）显示前外侧引线和瞬态ST段抬高在引线III ST凹陷（图1）。His serum troponin peaked at 31 ng/ml (normal <0.06 ng/ml). He was treated with aspirin, clopidogrel, and nitroglycerin drip, without anticoagulation, for fear of hemorrhage due to extensive retroperitoneal blunt dissection during transplant. He underwent cardiac catherization on POD3, which revealed 3-vessel disease, with near-complete occlusion of the RCA stent (Figure2(一个)）。在POD 10日，他在RCA有两个药物洗脱支架的成功就业（图图2（b））。患者经历移植物功能延迟，需要血液透析但最终被排出关闭透析上POD 15值得注意的是，在POD 9他的HCV基因型2b中，但在开始治疗（POD 81）之前随后的基因型为仅1A（供体来源的）。上POD 100时，患者被接纳为中性粒细胞减少性发热，同时需要缬更昔洛韦和霉的细胞集落刺激生长因子的支持和停止。

在POD 141，他开始治疗HCV，与pangenotypic glecaprevir / pibrentasvir（GLE / PIB）12周，靶向供体和受体的基因型。伴随使用GLE / PIB和阿托伐他汀是禁忌;因此，他在治疗过程中切换到普伐他汀。此外，治疗药物监测他克莫司的水平提高到每周两次，第一个月每周在未来2个月内，恢复实验室后处理，每移植协议（每月两次，直到移植后6个月，然后每月）前。He required transient reduction of his tacrolimus dose from 2 mg to 1 mg twice daily (bid) because of supratherapeutic trough levels (highest: 18 mg/dL, post-transplant goal: 7 mg/dL), one week after starting GLE/PIB. After 3 weeks, the tacrolimus dose was again increased to 2 mg bid (Figure3）。他取得了持续病毒学应答（SVR）治疗结束后12周（SVR 12）。He developed high-level BK viremia 1.5 year after transplant, which resolved by decreasing the tacrolimus trough goal to 4 mg/dL. Two years after transplant, he is doing well, and has excellent graft function and undetectable HIV, HCV, and HBV viral loads. He remains on entecavir prophylaxis.

3.讨论

ESRD环境下HIV和HCV/HBV三感染患者的管理面临独特的挑战，包括心血管死亡率的增加、终末期器官功能障碍的快速进展、感染和DDI。此外，DAA时代HCV管理的迅速变化对器官分配有着重要的影响。据我们所知，这是第一例HIV/HCV/HBV合并非1型HCV基因型患者接受带有不协调基因型的HCV感染器官移植的报道。这些教训具有临床意义。

心血管疾病和心肌梗死的发生率在患者已经增加了终末期肾病[29]，但可能进一步HIV / HCV共感染[强化三十]，由慢性炎症，内皮功能障碍，代谢紊乱[方式三十-34]，和抗逆转录病毒治疗的潜在选择[35]。评估在移植前评估心血管危险势在必行。鉴于在ESRD人群和经常缺乏的症状心血管疾病负担，无创心脏成像可能不如心导管。在具有比HIV / HCV其他心血管危险因素的肾移植的一项研究中，在检测临床显著心血管疾病的非侵入性手段的阳性和阴性预测值分别只有43％和47％。此外，死亡率那些谁行选择性血管重建术移植前[减少29]。在我们的机构，以下这种情况下，我们有与显著CAD的历史HIV感染或HCV感染移植的冠状动脉造影门槛很低，无论报告的症状。

患者DDI的管理合并感染HIV和HCV是最重要的，更是让器官移植的设置[3-五，7，13]。较少的DDI可能是HIV患者器官移植后InSTI较PI改善预后的主要因素之一[4]。Coadministration of GLE/PIB with systemic tacrolimus (1 mg single dose) has been shown to increase tacrolimusC_最大和曲线（AUC），通过1.5倍和1.45倍，分别下面积。有没有在不改变C_最大，AUC和C_分GLE或PIB [的36]。他克莫司具有窄的治疗指数，官方的建议是谨慎和与治疗药物监测的使用，但没有预先调整剂量。一般地，肝功能改善用抗HCV治疗可能进一步有助于提高他克莫司的间隙。在具有上述协议，我们的患者经历了GLE / PIB开始增加他克莫司波谷水平，从而导致剂量减少和随后降低的水平。因此，GLE / PIB和他克莫司的药合用时，我们赞成他克莫司检查谷底水平开始每周两次，然后每周治疗的持续时间和几周后，恢复按协议实验室后处理，我们经常之前。

在供体和受体基因型不匹配的情况下，两种病毒可能在围手术期同时存在。然而，在移植后的头几个月，尽管长期检测两种基因型是可能的，但一种菌株通常占优势。19，37，38]。在肾移植治疗HCV的推荐方案包括ledipasvir /索非布韦，velpatasvir /索非布韦和GLE / PIB。都是有效对抗最常见的基因型（1），和velpatasvir /索非布韦和GLE / PIB是pangenotypic，并应与供体/受体基因型不匹配的移植是首选。It should be noted that strains with genotype 1 are likely more dominant (1b > 1a > 2), based on limited data, which is mostly derived from liver transplant recipients [37，38]。这在我们的病例中得到了证实，尽管移植了肾脏，而不是肝脏，因此，供者基因1a的病毒载量比受体基因2的病毒载量要低得多。

DAA治疗的HCV阳性移植的最佳时机，包括HIV感染的患者，保持在不稳定状态，用有限的现实世界的数据[7，9，10]。延误治疗和肝脏疾病，可以通过免疫抑制加速进展的风险，应防止短的等待时间对于HCV感染的器官的利益进行权衡。基于先进的建模，它已建议，HCV-monoinfected患者轻微肝纤维化，治疗后的移植与HCV阳性器官是有益的。尽管如此，中晚期患者纤维化，之前移植治疗可首选，除非等待时间的好处是>9个月[10]。对于合并感染HCV/HIV的患者，与移植前治疗相比，移植后治疗持续节省费用，并且延长生命月和质量调整生命月，等待时间为>18个月[7]。在我们的情况的时候，我们的机关采购部门（OPO）内的等待时间为<6个月与“4年了HCV阳性与阴性分别死者捐助者。因此，尽管我们的患者的肝纤维化的阶段，决定等待是有道理的。

总而言之，我们的案例研究强调了以下几点:(1)移植中心需要监测丙型肝炎感染器官的等待名单中opo的具体时间，并定期评估在预期从丙型肝炎感染供体移植的情况下，对感染丙型肝炎的移植候选器官延迟治疗的风险;(2)在引入抗丙肝病毒PI和停用初期，可能需要更密切地监测他克莫司的水平(每周一次或两次);(3)供体基因型传播的可能性使泛原型DAA移植后的使用成为有吸引力的护理标准;(4)艾滋病毒/丙型肝炎合并感染的移植患者需要采用综合方法，将重点放在心血管风险和低心导管插管作为移植前评估的一部分。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

DF收到安斯泰来和Viracor - 欧陆研究支持和咨询费用从Viracor - 欧陆。目前的工作是由布朗医生Inc.的学术评估资助。

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