克拉霉素相关性急性肝衰竭导致致命的，上消化道大出血的深刻凝血功能障碍：病例报告和文献回顾

摘要

红霉素导致了许多急性肝功能衰竭(ALF)的病例，而克拉霉素，一种类似的大环内酯抗生素，只报告了6例ALF病例。本文报道一例新的克拉霉素相关性ALF患者，肝脏组织病理学和广泛的检查排除了其他病因，而系统的检查可以更好地描述克拉霉素相关性ALF综合征。一名60岁的非酒精性男性，肝功能基线测试正常，因疑似上呼吸道感染而接受7天疗程的克拉霉素500毫克，每日两次，6天后因弥漫性腹痛入院，AST = 499 U/L和ALT = 539 U/L。AST和ALT在入院第2天升高至约1000 U/L，第3天升高至≥6000 U/L，发展为严重肝性脑病和严重凝血障碍。原计划的肝活检因凝血障碍而取消。对肝脏疾病的感染、免疫和代谢原因的广泛评估均为阴性。腹部计算机体层摄影及多普勒超声检查结果均无显著性差异。患者出现大量急性上消化道出血并伴有凝血。在大量输血后计划进行食管胃十二指肠镜检查，但病人很快因失血性休克而死亡。尸检发现肝脏呈棕黄色，有大量肝坏死和血窦淤血。 Rise of AST/ALT to about 1,000 U/L each was temporally incompatible with shock liver because this rise preceded the hemorrhagic shock, but the subsequent AST/ALT rise to ≥6,000 U/L each may have had a component of shock liver. The six previously reported cases were limited by failure to exclude hepatitis E (4), lack of liver biopsy (2), and uninterpretable liver biopsy (1) and by confounding potential etiologies including disulfiram, israpidine, or recent acetaminophen use (3), clarithromycin overdose (1), active alcohol use (1), and severe heart failure (1). Review of 6 previously reported and current case of clarithromycin-associated ALF revealed that patients had AST and ALT values in the thousands. Five patients died and 2 survived.

1.介绍

急性肝功能衰竭(Acute liver failure, ALF)是指既往肝功能正常或补偿良好的肝病患者，在4周内发生严重急性肝损伤，并发脑病和肝合成功能受损[1]。ALF通常由药物性肝损伤(DILI)引起，在美国涉及的药物包括对乙酰氨基酚过量(46%)，对各种药物的特殊反应(12%)，偶尔(14%)一种药物可能是导致ALF来源不明的原因[2]。克拉霉素是一种广泛用于治疗呼吸道、皮肤或软组织感染的大环内酯类抗生素鸟分枝杆菌复杂或幽门螺杆菌。而与之相关的大环内酯类抗生素红霉素已经导致了大量的ALF病例[3.,4]，综合文献综述显示只有6克拉霉素报道引起ALF的情况下[5- - - - - -10，除了克拉霉素导致中度肝损伤、肝酶中度升高和胆汁淤积性肝炎[11,12]。本文报告一例由克拉霉素继发的ALF，并对该综合征进行系统回顾。

2.方法

系统的文献检索对肝损伤的克拉霉素使用PubMed和Medline和以下医学主题词/关键词:[(“肝损伤”)或(“药物诱导肝损伤”)或(“帝力”)或(“急性肝衰竭”)或(“暴发性肝衰竭”)或(急性肝衰竭)]和[(克拉霉素)]和审查部分在帝力医疗、肝脏病学或病理学教材。所有的文章，包括病例报告，都进行了回顾。两位作者独立进行文献检索，独立回顾以前的病例报告，并协调差异以减少错误。两位作者从电子病历中提取病例报告，并协调差异以减少错误。

3.病例报告

60岁非酒精性男性，无已知肝病，长期服用以下药物:沙丁胺醇和布地奈德-福莫特罗吸入器治疗哮喘;甲状腺功能减退症，左旋甲状腺素100微克，每日1次;氨氯地平5 mg每日1次，美托洛尔25 mg每日1次，赖诺普利20 mg每日2次用于高血压，表现为非典型胸痛，呼吸困难和咳嗽。查体生命体征正常，双肺区喘息，无肝脾肿大或慢性肝病征兆。系列心脏酶和心电图均在正常范围内。胸部x线摄影未见肺实变或浸润。实验室分析显示白细胞增多，血红蛋白和血小板计数正常，尿素氮和肌酐水平正常。肝功能测试最初正常，除了谷丙转氨酶(ALT)水平为72 U/L(见表)1诊断为上呼吸道感染继发哮喘加重，给予克拉霉素500毫克口服治疗，每日两次，连续7天;静脉注射皮质类固醇，随后转为逐渐减少剂量的口服泼尼松;恢复家庭用药。他在经过3天的克拉霉素治疗后症状消退，于第6天出院。


实验室值(正常实验室范围和单位)	之前第一次住院（16天至2^ND入学)	第1天第二次住院治疗(完成7天克拉霉素疗程后6天)	第二天	第三天	第四天

白细胞计数(3500 - 10100 /μL)	15000 /µl	12200 /µl
血红蛋白(13.5 - -17.0 g / dL)	13.6 g/dL	14.5 g / dL		5.5 g / dL
血小板(150000 - 400000 /μL)	209000 /μl	129000 /μl		35000 /μl
天门冬氨酸转氨酶(10-37 U/L)	39 U / L	499 U / L	1119 U / L	9470 U / L	10820 U / L
丙氨酸氨基转移酶（9-47 U / L）	72 U / L	539 U / L	1110 U / L	6420 U / L	7210 U / L
碱性磷酸酶（30-110 U / L）	55 U / L	127 U/L	171 U / L	358 U / L	202 U / L
白蛋白(3.5 - -4.9 g / dL)	3.5 g / dL	3.4 g / dL	3.6 g / dL	2.9 g / dL	2.6 g / dL
总胆红素(0.3-1.2 mg/dL)	1.0毫克/分升	1.0毫克/分升	0.6毫克/分升	2.3毫克/分升	1.9毫克/分升
直接胆红素（0.0-0.4毫克/分升）	NA	NA	NA	1.8毫克/分升	1.3. mg/dL
印度卢比(0.9 - -1.2)	NA	0.9		> 9.0	> 9.0

INR，国际标准化比率;NA，不适用。

完成的克拉霉素七天当然放电十天后和6天后，患者与4天漫腹痛表示。Physical examination revealed blood pressure of 147/92 mmHg; otherwise normal vital signs; a soft, distended, diffusely tender abdomen with hypoactive bowel sounds and no rebound tenderness or guarding; and no stigmata of chronic liver disease. There was mild leukocytosis and normal hemoglobin level, while the aminotransferase levels were significantly elevated, and international normalized ratio (INR) was 0.9 (Table1乳酸为0.6 mmol/L(正常:0.5-2.2 mmol/L)，氨为22µmol / L(正常11-35µ，对乙酰氨基酚水平<4.0µ克/毫升。第二天生命体征稳定，腹部检查无变化。AST和ALT升高至> 1000 U/L，乳酸脱氢酶4200 U/L。对病毒性肝炎的广泛检测，包括抗甲型肝炎、抗HBs、抗hbc、HBs抗原、抗hcv、HCV-RNA和抗hev的检测均为阴性，对人体免疫缺陷病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒的检测也为阴性。血液培养是无菌的。自身免疫性肝炎，包括抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体(AMA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、抗肝肾微粒体抗体(LKM)和总免疫球蛋白，均为阴性或在正常范围内。遗传性血色素沉着病的检测结果为阴性。铜蓝蛋白水平正常。裂隙灯眼科检查未发现Kayser-Fleischer环。腹部计算机断层扫描(CT)与静脉造影和腹部超声多普勒研究无显著性。 Echocardiography was normal.

在第三天，由于精神状态改变，asterixis和96的氨，病人被转移到重症监护室µmol/L，结果与III级肝性脑病一致。AST和ALT上升到≥6,000 U/L(表)1血红蛋白降至5.5 g/dL，伴严重黑便，由急性上消化道出血发展为临界性低血压(补充表)1)。出血与35000血小板/µL，凝血酶原时间>100秒，活化部分凝血酶时间>124秒，d -二聚体> 999ng /ml，纤维蛋白原<35 mg/dL。大量血液制品被输注。因急性黑内障而计划的EGD和因加重肝衰竭而计划的肝活检均因血流动力学不稳定和凝血功能障碍而推迟。尽管进行了积极的复苏，但病人病情迅速恶化，心脏骤停，并死亡。

家属同意进行尸检，仅限于肝脏、肾脏、肺部和胰腺。肝脏解剖检查显示，肝脏呈金黄色，柔软，重1,980克。肝组织病理检查显示大量肝细胞坏死，偶尔门静脉周围肝细胞保留，弥漫性血窦淤血(图)1和2)。未见小叶或门静脉炎症、纤维化、病毒细胞病变、血栓栓塞或恶性肿瘤。免疫组化未发现单纯疱疹病毒1型和2型或巨细胞病毒。

4.讨论

急性肝炎中，帝力约占10%，但它是美国ALF最常见的原因，也是导致药物退出市场的最常见原因[13]。帝力是可预测的，如对乙酰氨基酚，或特效药，如阿莫西林/克拉维酸。根据肝脏损伤模式，DILI也可分为(1)肝细胞性(主要是ALT和AST升高)、(2)胆汁淤积性(主要是碱性磷酸酶升高)和(3)混合性(主要是AST、ALT和碱性磷酸酶升高)。

患者在开始克拉霉素治疗10天后出现ALF。其他原因包括病毒，缺血，自身免疫，威尔逊病和血色素沉着。超声心动图显示射血分数正常。在第二次住院第2天，AST和ALT分别上升到约1000 U/L，在失血性休克1天后出现低血压之前(AST和ALT分别上升到> 6000 U/L;表格1补充表1)。最初AST和ALT升高不能归因于肝休克，但第3天AST和ALT的急剧升高可能部分是由于肝缺血，肝衰竭引起的大量上消化道出血和严重的凝血病变。这可能有助于尸检发现肝坏死。伴随药物治疗不太可能导致ALF，因为它们都是长期服用的，除了强的松，强的松被认为不会导致ALF，而且之前曾用于治疗一例克拉霉素引起的严重肝毒性[14]。虽然肾功能不全促进克拉霉素引起的肝毒性[15，患者在整个克拉霉素治疗过程中肾功能正常。

克拉霉素是用甲氧基取代红霉素的C-6羟基，以提高口服生物利用度和胃肠道耐受性[16]。据报道，ALF是继其他大环内酯，尤其是红霉素和罗红霉素之后的产物[3.,4,17,18]。克拉霉素的耐受性一般良好，肾功能不全患者需要减少剂量[15]。克拉霉素引起的肝毒性归因于(1)老年人使用克拉霉素≥2 gm/day肝酶升高引起的剂量相关肝毒性[19和(2)可能出现的特异反应或超敏反应，且不存在明显的剂量依赖关系[11]。

前6例与克拉霉素相关的ALF和目前报告的病例的流行病学、症状、体征、肝功能测试、克拉霉素的使用、结果和混杂因素总结在表中2(5- - - - - -10]。回顾这7例患者，5例为男性(71%)，平均年龄为41.7±14.5 (SD)岁，在使用克拉霉素后出现ALF 7.0±3.4天。所有患者的AST和ALT最高水平> 1000 U/L。碱性磷酸酶峰值范围为220-358 U/L，除了1例患者的水平为1095 U/L。峰值总胆红素为1.7-33.4 mg/dL。所有患者均以肝细胞损伤为主，只有一例患者合并肝细胞和胆汁淤积损伤[6]。所有患者均有显著凝血（峰值INR≥1.9）。在具有可解释的肝脏活组织检查四个病人，ALF或尸检期间执行生前，发现包括中度至3中大量肝坏死和每一个与胆管增生，局灶性结节性再生，泡性脂肪变性，嗜酸性粒细胞浸润，或漫正弦拥塞。


作者,年	沙欣和格林，1996 [5]	Christopher等人，2002 [6]	Masia等人，2002 [7]	Tietz等人，2003 [8]	Albataineh和Siddiqui, 2007 [9]	Maggi等人，2012 [10]	当前情况下

年龄(年)，性别。入院时的症状和体征	恶心，尿色变黑，并有胆便。无明显，深黄疸，右上象限压痛。	虚弱，恶心，腹痛，发热。有右上象限压痛。	全身黄斑丘疹和不适，高热，血压90/ 60mmhg，脉搏130/min，黄疸，四肢水肿。	恶心，黄疸，腹泻。右肋缘下2厘米可触及无压痛的肝，双侧踝部有迹可循水肿。	39，M.右上象限疼痛，复发性呕吐，和混乱开始克拉霉素后1天。	服用克拉霉素后开始腹泻、呕吐和发热。首次过量服用克拉霉素2gm。	60, M.上腹痛。腹部弥漫性压痛，肠音减退，无慢性肝病迹象。

以前的病史	Noncontributory。	血液透析治疗终末期肾病、贫血、高血压、胰腺炎和肺肉瘤，不使用皮质类固醇。房颤后瘘管和全腹子宫切除术，胆囊切除术。	慢性酒精中毒1个月。服用对乙酰氨基酚1500毫克/天，同时服用克拉霉素。	高血压与返流二尖瓣脱垂。腰椎间盘突出症的修复。	充血性心脏衰竭（10％射血分数），高血压和酗酒。	分裂情感性精神病与氨磺必利，奥芬那君，碳酸锂等处理。短暂的轻度转氨酶升高的前两个集。	用沙丁胺醇和布地奈德治疗哮喘，用氨氯地平、美托洛尔和赖诺普利治疗高血压，用左甲状腺素治疗甲状腺机能亢进(所有这些药物都要长期服用)

肝脏实验室和影像学检查的峰值	AST 3510 U / L ALT 4790 U / L ALP 225 U/L 结核病32毫克/分升, PT 30.9 s(无外周嗜酸性粒细胞增多)	AST 2,255 U/L, ALT 1,974 U/L, ALP 1,095 U/L, TB 33.4 mg/dL, PT 21 s(嗜酸性粒细胞计数430/ L)µL)	AST 1149 U/L, ALT 2,603 U/L, ALP 240 U/L, TB 15.29 mg/dL, PT 21 s(无外周嗜酸性粒细胞增多)。	AST 23166 U/L, ALT 13853 U/L, ALP 258 U/L, TB 4.6 mg/dL, INR 5.7。腹部超声:肝脏增大、高回声。	AST >6,000 U/L, ALT >4,000 U/L, PT 22 s. Abdominal ultrasound: Diffuse fatty liver, severe hepatomegaly.	AST 200007 U/L, ALT 4065 U/L, TB 10.0 mg/dL, INR 1.9	AST 10,820 U/L, ALT 7,210 U/L, ALP 358 U/L, TB 1.7 mg/dL, PT > 100 s。腹部超声及CT:肝脏无明显异常。(没有外周嗜伊红血球过多)。

使用克拉霉素的原因;开始克拉霉素治疗后发病	鼻窦炎,9天	上呼吸道感染;10天	发烧，厌食，不适7天	干咳、发热、胸片右下肺浸润;4天	干咳，呼吸困难，胸膜炎性胸痛，胸片左上叶浸润。1天。	喉咙痛。8天	非典型性胸痛，呼吸困难和咳嗽。胸片无肺动脉浸润。开始克拉霉素治疗7天疗程后13天。
肝脏组织学研究	移植肝:大量肝细胞坏死，胆管增生，结节再生。	经颈静脉肝活检:中度胆汁淤积，微泡脂肪变性，嗜酸性浸润。	没有肝脏活检。	弥漫性、融合性坏死累及小叶中心和中央区域。	患者拒绝肝活检。	尸检显示明显胆汁淤积。由于在死后40天进行尸检，不能完全评估显微镜下的肝脏结构。	尸检发现:弥漫性血窦淤血，肝细胞大量坏死，偶尔有门脉周围肝细胞存活。

结果	肝性脑病后行肝移植，肝功能检查升高。术后死于颅内出血。	出现进行性肝性脑病和肝和肺衰竭。	转移到肝移植中心进行评估。但很快死于感染性休克。	转移到肝移植中心进行评估。严重白细胞增多，肝性脑病，转氨酶水平很高，INR为5.7。停药后恢复。	之后迅速采取克拉霉素时，肝功能衰竭恶化，肝功能停止时，克拉霉素迅速恢复对正常。	死于颅内出血(头部CT显示)。出血与急性肝衰竭引起的凝血功能障碍有关。	由于大量急性上消化道出血引起的失血性休克迅速死亡，并伴有深刻的凝血功能障碍。由于严重的凝血病变，原计划的肝活检不能进行(见尸检)。

肝损伤的混杂因素	Took <5 gm/day of acetaminophen until 9 days before onset of symptoms. Serum acetaminophen level of zero on admission. Rarely drank alcohol. No serologic testing for hepatitis E.	肝脏疾病的代谢性和感染性病因的广泛阴性检查。正常的内镜逆行胰胆管造影结果。最近没有使用对乙酰氨基酚。之前不酗酒。在实施克拉霉素治疗前长期使用的药物的广泛清单。	肝脏疾病的代谢性和感染性病因的广泛阴性检查。二硫氟仑可能是肝损伤的辅因子;二硫氟仑是一种细胞色素P450酶抑制剂，可增加克拉霉素水平。每天服用对乙酰氨基酚1500毫克。无肝炎E.血清学检测	最近的印度之行。社交场合喝酒的人。左心衰竭用阿替洛尔治疗。此外，当出现肝功能衰竭时，接受异丙嗪治疗。	可能由心力衰竭引起的缺血性肝炎(射血分数= 10%);酗酒;开始使用头孢曲松与克拉霉素同时使用。广泛的检查没有发现急性肝衰竭的其他代谢或感染性原因。无肝炎E.血清学检测	服用四倍于正常初始剂量的克拉霉素。服用抗精神病药物。广泛的检查没有发现急性肝衰竭的其他代谢或感染性原因。由于死亡后40天才进行尸检，导致晚期自溶，尸检时肝脏组织学检查价值有限	但所有这些药物都是长期服用而没有毒性。非常广泛的检查没有发现急性肝衰竭的其他代谢或感染性原因。在24小时内因消化道大出血而出现终末期低血压(前一天AST和ALT分别约1000 U/L)。

AST、天冬氨酸转氨酶;ALT,丙氨酸转氨酶;高山,碱性磷酸酶;结核病,总胆红素;PT,凝血酶原时间;INR，国际标准化比率;F,女;米,男;N / A,不适用。

对目前患者肝脏的组织病理学分析显示弥漫性肝细胞坏死，与之前报道的病例一致，并有之前报道的特征性DILI [20.，但未见某些帝力病理特征的嗜酸性浸润。先前的两位患者也缺乏嗜酸性浸润[5,8]。突出嗜酸性粒细胞浸润可以建议药物引起的过敏，但很少发生特异性药物反应。没有组织病理学结果是DILI病征的;临床怀疑和兼容组织病理学结果的高指数所需的诊断。

本综述存在既往6例报道的局限性，包括缺乏肝活检(2)[7,9、无法解释的肝脏活检(1)[10，以及使用混杂的潜在肝毒性药物(3)，包括双硫氟仑[7],israpidine [8，或对乙酰氨基酚[5]。其他混杂变量包括酗酒(1)[7，心力衰竭(1)[9]，和克拉霉素过量（1）[10]。此外，戊型肝炎可与帝力相似，[21]在之前的4例中没有被排除[5,7,9,10]。这项工作也受制于一个回顾性报告的病例的局限性。克拉霉素引起的肝毒性的临床表现可能已被晚期缺血性肝炎所改变，这些肝炎是在他生命的最后24小时发生大量胃肠出血，产生非常高的AST和ALT水平。然而，一天前AST和ALT分别升高到约1000 U/L与血压读数正常有关，不能归因于肝脏休克/肝缺血。

5.结论

一名60岁的非酒精性男性，肝功能基线测试正常，在完成7天疗程每日两次的克拉霉素500毫克后6天，因弥漫性腹痛入院，AST = 499 U/L和ALT = 539 U/L。2天后AST和ALT均升高至≥6,000 U/L，伴严重肝性脑病和凝血障碍。广泛的检查发现肝衰竭没有感染、代谢或免疫原因。病人随后死于上消化道大出血和凝血障碍引起的失血性休克。死后肝脏病理检查显示大量肝细胞坏死及弥漫性血窦淤血。系统回顾之前报道的6例病例和这例克拉霉素相关的ALF可以促进对该综合征的进一步了解。

信息披露

Cappell博士，是美国食品和药物管理局（FDA）顾问委员会肠胃药的顾问，申明本文不讨论提交给FDA的任何专有机密制药数据。Cappell博士也是直到2年前音箱的局Movantik的阿斯利康和第一三共，共同营销中的一员。这项工作不讨论制造或由阿斯利康或Daiichi Sankyo公司销售的任何药物。

的利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

作者的贡献

Edhi博士和Cappell博士是主要作者。艾德希和哈基姆撰写了病例报告和讨论部分的初稿。作为导师，卡佩尔博士编辑了案例报告部分，并撰写了大部分其他部分。阿明博士进行了所有的显微镜病理学检查，并撰写了论文的病理部分。沙姆斯医生和贝迪医生参与了病人的护理工作。

补充材料

补充表1报告第一次住院每天早上的血压记录和第二次住院所有的血压记录。该表显示，第一次住院期间血压稳定(无低血压)，第二次住院期间血压稳定(无低血压)，直到第二次住院第3天傍晚，即死亡前16小时。这些记录表明，患者在发生克拉霉素引起的急性肝功能衰竭后，因失血性休克而出现低血压作为终末事件(与严重凝血障碍相关)。因此，低血压不是急性肝功能衰竭的直接原因，而是急性肝功能衰竭的一个后果。(补充材料)

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肝脏病学的病例报告