干扰素- α和Ponatinib的联合可以使CML从头爆发危机患者更快和更深的分子反应:干扰素- α可能作为一种CML治疗返回

摘要

在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的时代，其治疗慢性粒细胞白血病(CML)的有效性得到了提高，确保了与同龄健康人群相同的预后。然而，也有一些从新爆发危象患者，从诊断时开始经历急性转变，对TKI治疗无反应，特别是在老年患者中。在这里，我们报告了一个患有新生淋巴危象的老年患者，首次接受TKI和化疗联合治疗，但难以维持持久的深层分子反应(DMR)。在他获得主要分子反应(MMR)或更少后，可以通过干扰素-联合治疗抑制IS%对DMRα(IFN -α)和ponatinib。认为IFN-的双向作用可以维持DMRα也就是说，将休眠的CML干细胞转移到细胞周期中，并激活针对CML细胞的特定免疫反应。这一临床结果提示了IFN-再次出现的可能性α，过去曾被用作治疗药物。

1.介绍

慢性骨髓性白血病(CML)患者的长期生存需要引入酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗才能实现。直到TKI治疗时代，异体造血干细胞移植(allogenealhematopoiestem cell transplantation, allogenealsct)和干扰素-α(IFN -α)治疗是可用的治疗选择;然而，他们只在少数人身上取得了成功。TKIs显著改善了CML患者的生存结局[1，对于成功且无复发的病例停止TKI治疗的可能性最近也得到了探讨[2，3.]．然而，有一些CML患者没有达到深层分子反应(DMR)，他们不得不继续TKI治疗，尽管有各种副作用。在新爆发危机的情况下，实现MRD要困难得多[4]．虽然可以选择同种异体sct作为治疗模式，但其风险较高，一般不适用于老年患者。对于不能获得最佳应答的慢性CML (CML- cp)患者，一些研究者正在使用IFN-联合治疗α及TKI治疗[5，6]．通过这种联合处理，他们成功地获得了一种持久的DMR [7]．在这篇报告中，我们报告了一个患者的新生爆炸危象在化疗后采用相同的联合治疗获得早期DMR并保持稳定的情况。这个IFN-的组合α和TKI暗示了IFN-复苏的可能性α在CML的治疗中

2.案例展示

一位68岁的男性被转诊到我们的医院，谁的表现为发烧和食欲不振。他的年度常规健康检查结果正常，并无需要住院治疗的病史。他大约10天前出现发烧和咳嗽，曾由附近的一名医生治疗。然而，血液测试显示白细胞数高达25000 /μ有人建议他来我们医院。入院的实验室测试结果见表1．虽然他被怀疑为费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病，但根据检查结果证实了新生淋巴细胞危象CML的诊断。在免疫表型数据中，母细胞强烈表达HLA-DR、CD34、CD19、CD10和CD79a。在主要BCR中发现了断点，未发现与Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病相关的次要断点区。达沙替尼作为一线治疗开始与持续低剂量阿糖胞苷，但没有血液学效果。化疗方案改为减少剂量的环磷酰胺、长春新碱、阿霉素(阿霉素)、地塞米松(Hyper CVAD)， ponatinib 15 mg/d [6，8]．在治疗的第40天血液缓解。此时，骨髓有核细胞数为1.1 × 10⁴/μBCR-ABL1 mRNA主要表达量为94 × 10^3.拷贝/μg. Hyper CVAD化疗后，白细胞小于1000/μL作用20 d，中性粒细胞< 500/μ在这段时间内，即使在抗生素治疗下也会出现内源性感染。为避免发热性中性粒细胞减少感染性疾病的恶化，停止化疗，改为ponatinib 30 mg/d和IFN-联合治疗α(300个人/天)。1个月后，IS-PCR值下降到0.0056% (MR4)。ponatinib的剂量减少到15毫克/天，IFN-α维持在每天300 MIU/周两次;之后，IS-PCR值进一步降低至0.0016%。当干扰素-α终止时，IS-PCR值增至0.0064%。当干扰素-α每周重新启动2次，每次300 MIU/d, 4.5个月后IS-PCR值降至0.0007%，4个月后低于检测灵敏度上限。IS-PCR值不稳定，3个月后再次升高至0.0055%。当IFN-的剂量α增加到300 MIU/d，每周5天，2个月后IS-PCR值低于检测灵敏度。对BCR-ABL1转录本的频繁测量显示其值和IFN-的波动α抑制它并以剂量依赖的方式减少波动的宽度。治疗过程及IS%的转变如图所示1．由于老年患者的从头爆发危机不适用于干细胞移植，BCR-ABL1对INF-的这种深层分子遗传反应α是获得更好预后的好方法。


外周血
白细胞	25日,200 /μl
爆炸	78％
刺	0％
赛格	1％
淋巴	20％
莫诺	0％
Eo	1％
贝索	0％
加拿大皇家银行	220×10e4／μl
乙肝	7.1 g / dl
Ht	20.90%
Plt	2.2×10e4／μl
NAP-R	89%(61∼99)
NAP-S	381(170∼355)

凝固
PT	13.3秒
APTT	34.8秒
纤维蛋白原	321毫克/分升
自由民主党	3.5μ克/μl
肺动脉栓塞	1.2μ克/毫升
AT-III	110%

生物化学
TP	7.0 g / dl
铝青铜	3.9 g / dl
Tbili	0.4毫克/分升
Dbili	0.1毫克/分升
AST	21 U / l
ALT	23 U / l
LDH	248 U / l
γ三磷酸鸟苷	75 U / l
包子	14.7毫克/分升
Cr	0.93毫克/分升
UA	5.4毫克/分升
表皮生长因子受体	62.5毫升/分钟
Glu	71毫克/分升
c反应蛋白	1.8毫克/分升
铁蛋白	1011.6 ng / ml

骨髓
NCC	28.8×10e4／μl
埃及	+
爆炸	98.80%
米/ E	165

骨髓g带核型分析
46, XY, t (9;22) (q34;q11.2) [16]
46, XY [4]

bcr - abl1成绩单
主要BCR-ABL1 18 × 10e5, HLA-DR +

骨髓细胞的免疫表型
CD34 + HLA = +博士MPO−,CD3−,TdT) +、CD19 +、CD79a + CD13±

缩写:WBC，白细胞;爆炸成髓细胞;myelo,中幼粒细胞;元,晚幼粒细胞;刺,刺细胞;赛格,分段细胞;lym,淋巴细胞;mono,单核细胞;eo,嗜酸性粒细胞;贝索,嗜碱细胞; Hb, hemoglobin; Ht, hematocrit; Plt, platelet; NAP-rate, neutrophil alkaline phosphatase activities-rate; NAT-score, neutrophil alkaline phosphatase activities-score; NCC, nuclear cell counts; Mgk, megakaryocytes; M/E, myeloid erythroid ratio; PT, prothrombin time; APTT, activated partial thromboplastin time; FDP, fibrin/fibrinogen degradation product; AT-III, antithrombin-III.

3.讨论

在目前的老年患者新生淋巴危象病例中，我们成功地抑制了IS值的波动，并使用ponatinib联合IFN-治疗维持DMRα．干扰素-α随着TKIs的出现，治疗已经变得不那么常用，但一些研究表明IFN-可能有效的使用α．在Stop Imatinib (STIM)研究中，该研究首次调查了有IFN-病史的TKIs的停用α治疗是增强无治疗反应(TFR)的预后因素之一[9]．德国CML和斯堪的纳维亚CML研究小组已表明IFN-联合治疗的一种模式α与单独使用伊马替尼相比，能在高危CML患者中引起更快、更深的反应。这些研究表明IFN-α提供临床利益[10]．

TKIs具有使ph阳性白血病细胞失活和诱导凋亡的作用，但不能直接消除这些细胞[3.]．干扰素-α作用于休眠的白血病干细胞，导致复发，并招募它们进入细胞周期，受TKI的影响，进一步调节CML细胞的基因表达或诱导细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞[11]．由于这些各种作用的协同作用，ponatinib与IFN-联合治疗α被认为可以抑制疾病的发展。在我们的病例中观察到IFN-的疗效α似乎是剂量依赖的，但详细的研究确定最佳剂量和治疗时间的干扰素-α是未来所需要的。

数据可用性

作者证实支持这项研究的数据是可用的。

干扰素-α和ponatinib已经被批准用于CML的治疗。由于没有对这种联合治疗进行直接研究，我们得到了我院伦理委员会的批准，并向患者解释了这种治疗的必要性，并得到了患者的同意。

的利益冲突

林邦夫和池游戏Kazuhiro Ikegame的报告没有关于本文的内容的利益冲突。高桥直人(Naoto Takahashi)表示，他收到了演讲费和奖学金捐赠，并与大冢制药(Otsuka Pharmaceutical)进行了联合研究。

参考文献

B. J. Druker, F. Guilhot, S. G. O'Brien等，“慢性髓系白血病患者接受伊马替尼5年随访，”新英格兰医学杂志第355卷，否。23, 2408-2417页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
E. Jabbour，《慢性髓系白血病:首选一线药物》美国血液学杂志第91卷第2期。1，页59-66,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A. Hochhaus, M. Baccarani, R. T. Silver等人，“欧洲白血病网2020年治疗慢性髓系白血病的建议，”白血病第34卷，没有。4，页966-984,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
P. Jain, H. M. Kantarjian, A. Ghorab等人，“酪氨酸激酶抑制剂时代晚期慢性髓系白血病患者的预后因素和生存结局:477名患者的队列研究，”癌症(第123卷)22, pp. 4391-4402, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
V. Polivkova, P. Rohon, H. Klamova等人，“干扰素-α个体化治疗缓解了酪氨酸激酶抑制剂对BCR-ABL1突变的选择性压力，从而在高危CML患者中产生分子反应。”《公共科学图书馆•综合》，第11卷，第2期。5、文章编号e0155959, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
Y. Motomura, K. Arai, K. Yoshifuji等人，“慢性髓系白血病携带T315I和F317L突变成功治疗干扰素-α, ponatinib。”Rinsho Ketsueki，第60卷，不。1, pp. 33-38, 2019。视图:谷歌学术搜索
C. Cumbo, L. Anelli, G. Specchia，和F. Albano，“慢性髓细胞白血病微小残留病(MRD)的监测:最近的进展”，癌症管理和研究，第12卷，第3175-3189页，2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
K. Sasaki, E. J. Jabbour, F. Ravandi等，“作为费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者一线治疗的超cvad加ponatinib vs超cvad加达沙替尼:倾向评分分析”，癌症(第122卷)23，页3650-3656,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
F.-X。马洪，D. Réa, J. Guilhot等人，“停用伊马替尼在维持完全分子缓解至少2年的慢性髓系白血病患者:前瞻性、多中心停止伊马替尼(STIM)试验，”柳叶刀肿瘤学，第11卷，第2期。11，第1029-1035页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
P. E. Westerweel和P. A. W. te Boekhorst，“治疗慢性髓系白血病的新方法和治疗组合，”在肿瘤领域，第9卷，第1-7页，2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
M. Talpaz, R. Hehlmann, A. Quintás-Cardama, J. Mercer, J. Cortes，“干扰素的重新出现-α在慢性髓系白血病的治疗中，白血病，第27卷，第2期。4, pp. 803-812, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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