多发性骨髓瘤合并alk阴性间变性大细胞淋巴瘤的侵袭性病程:一例不寻常表现的病例报告

摘要

alk阴性间变性大细胞淋巴瘤是一种罕见的t细胞肿瘤，其侵袭性病程需要及时的诊断和治疗。文献中很少有合并多发性骨髓瘤和t细胞瘤的病例，主要是关于原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤。我们报告一例65岁男性，同时诊断为alk阴性间变性大细胞淋巴瘤，在腓肠肌(1AE期)和IgG lambda多发性骨髓瘤(ISS 2, Durie-Salmon 3A期)。由于淋巴瘤的高增殖指数和骨髓瘤引起的骨组织病变，这两种疾病都需要治疗干预。治疗方案最初包括化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、强的松;选择)，腿部放疗，硼替佐米，然后用自体造血干细胞移植巩固。尽管正在接受硼替佐米治疗并等待移植，患者经历了早期骨髓瘤的进展，结果是二线来那多米治疗难以治愈。据我们所知，这是首例同时诊断为结外alk阴性间变性大细胞淋巴瘤的肌肉和多发性骨髓瘤。同时发病对临床医生来说是一个挑战，因为这两种疾病都可能有一个激进的过程，需要多次治疗，增加毒性和复杂的管理风险。

1.介绍

alk阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALK-ALCL)是一种罕见的CD30+ t细胞肿瘤，累及淋巴结和结外部位，常表现为B症状和晚期疾病[1]。原发性骨骼肌受累在成人中极为罕见，并与快速传播和预后不良有关[2- - - - - -4]。

另一方面，多发性骨髓瘤(MM)的特征是骨髓中的克隆浆细胞(PC)浸润，很少在髓外部位，导致器官损害的迹象通常总结为缩写为CRAB(高钙血症、肾功能衰竭、贫血和骨病变)。

很少有多发性骨髓瘤和t细胞肿瘤的合并诊断，主要是CD30+皮肤间变大细胞淋巴瘤。通常，在诊断t细胞肿瘤之前，浆细胞恶液质[5- - - - - -7]。一些作者提出了这两种疾病之间存在因果关系的假设，但其潜在的致病机制尚未完全了解[7]。目前文献中仅报道一例侵袭性alk阴性ALCL和IgA lambda多发性骨髓瘤的当代诊断[8];该病例的特点是骨髓中有15%的浆细胞浸润(提示MM闷烧)，由于患者在诊断后很快死亡，因此没有关于随访或治疗反应的信息。

据我们所知，这是首次同时诊断有症状的结外ALK - ALCL和MM的报告，需要针对这两种疾病开始治疗。

2.案例展示

2017年6月，一名65岁白人男子因右腿肿胀疼痛被送入意大利佛罗伦萨Careggi医院血液科。MRI示右侧腓肠肌有3×2.2×8.4 cm的巨大梭形病灶。病变t1加权序列与周围正常肌肉组织信号强度相同，t2加权序列与周围正常肌肉组织信号强度相同;在脂肪抑制序列中呈高信号，并表现出高的对比度增强。

他接受了病灶的核心穿刺活检，形态学检查显示大量多形性大细胞浸润，核仁突出，其中许多有马蹄形或肾形偏心核，类似于标志细胞(图)1)。免疫组化染色显示肿瘤细胞中CD45、CD4表达，CD30强而均匀表达，CD19、CD20、Pax-5、CD3、CD5、CD8、EMA、穿孔蛋白、CD56、CD34、ALK阴性;TIA1仅在少数细胞中表达(- /+);MIB-1 > 90%。这些结果与alk阴性间变性大细胞淋巴瘤一致(图2)。

患者无任何全身症状;他的身体检查正常。他之前没有癌症或自身免疫性疾病的病史。在他的医疗记录中，用-受体阻滞剂治疗的房颤和心室扑动被报道。血液检测显示白细胞和血小板计数正常，伴有轻度贫血(血红蛋白12.5 g/d);LDH和肝酶正常，肌酐1.25 mg/dl, GFR 54 ml/min, beta2微球蛋白4.5 mg/L。此外，发现血清IgG lambda单克隆组分(1.53 g/dl)， lambda轻链增加(106 mg/L)，且sFLC比值低于100，白蛋白33.7 g/L，钙8.9 mg/dl。

全身计算机断层扫描(CT)没有显示任何其他病理发现;特别是，没有发现骨头溶解病变。为了完成淋巴瘤分期，我们进行了骨髓活检，并检测到非典型浆细胞伴lambda光链限制的相关浸润(约70%)(图)3.)。

骨髓标本多参数流式细胞术显示浆细胞占细胞总数的45%，CD138、CD38阳性，CD19、CD56、CD45阴性;CD117部分表达。未见骨髓克隆性t细胞浸润征象。由于骨髓样本不足，未进行细胞遗传学分析。

F18-FDG PET/CT证实右侧腓肠肌病变强烈高代谢，并在D5、L2、S1发现另外三个椎体高代谢病变，均为骨髓瘤(图)4(一))。

基于这些发现，患者被诊断为侵袭性CD30+ alk阴性ALCL (1AE期)和伴有IgG lambda型多发性骨髓瘤(MM, ISS评分2，和Durie-Salmon IIIA期)。由于一个mm定义事件(F18-FDG PET/CT处的骨组织病变)和一个恶性肿瘤的生物标志物(骨髓浸润超过60%)，骨髓瘤被定义为有症状的，因此需要开始一个有效的治疗。

两个积极的合作疾病使我们采取治疗方法考虑淋巴瘤增殖指数高,因此是基于标准的直接应用ALCL治疗,其次是整合项目包括自体干细胞移植(ASCT),之前空调方案也活跃在骨髓瘤。

患者于2017年8月至2017年11月，按照CHOEP方案进行4个疗程的多方案化疗(环磷酰胺750 mg/sqm，阿霉素50 mg/sqm，长春新碱1.4 mg/sqm，周期21天;1-3天依托泊苷100 mg/sqm;强的松100毫克/平方米第1-5天)。

2018年1月，化疗后MRI显示ALCL病变完全缓解，18F-FDG PET/CT显示右侧腓肠肌及D5、L2病变完全消失，左侧骶骨病变仍有中度代谢活动(Deauville score = 3)(图)4 (b))。血清m组分下降(0.4 gr/dl)，骨髓活检复查显示浆细胞浸润减少至骨髓细胞的10%。因此，MM的反应是部分的。2018年2月，在大剂量环磷酰胺(2 gr/sqm)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)作用下，动员外周血干细胞(PBSC)，收集足以单个ASCT的CD34+细胞。患者于2018年3月接受右侧腓肠肌局部放疗，共36 Gy，无相关并发症。等待移植的患者于2018年4月开始VD治疗(bortezomib 1.3 mg/smq每周2次，第1-4-8-11天，口服地塞米松40 mg，第1-2-4-5-8-9-11-12天，周期21天)，完成2个周期。2018年6月，在第三个疗程中，他因an住院大肠杆菌感染合并败血症和充血性心力衰竭;一个月后他出院了。血清m蛋白长期保持在0.3 g/dl左右，血清lambda轻链为30 mg/L，证实了MM的部分应答。

不幸的是，在2018年7月，几天后，他又因截瘫和神经源性膀胱功能障碍再次住院。脊柱MRI显示从椎体D6到D10(大小为10×5×2.5 cm)的肿瘤组织压迫脊髓。考虑到神经功能损害的严重程度，未对病变进行新的活检，并立即开始放疗联合大剂量地塞米松，神经功能得到迅速改善。

m蛋白稳定(0.3 g/dl)，而lambda sFLC升高至860 mg/L。新的骨髓活组织检查显示单克隆浆细胞浸润增加(50%的骨髓细胞)，具有形态非典型性和异常表型。荧光原位杂交(FISH)在纯化的骨髓浆细胞上进行，这在诊断中是不可用的，显示t(14;16)分析的细胞中有100%的del17p13和64%的del17p13。2018年8月，我们开始了每周达拉单抗联合来那度胺和地塞米松(DRd)的二线治疗。一个周期后，病人的情况恶化，新的脊柱MRI显示两个额外的肿瘤病变，从椎体D2延伸到D6，从椎体D12延伸到L4。2018年9月，患者因病情进展死亡。

3.讨论

ALK - ALCL通常伴有晚期疾病(III-IV期)、B期症状、淋巴结和结外组织受累[1]。ALK - ALCL患者出现的中位年龄为54-61岁[9]。

在我们的病例中，我们所见的是经外非皮肤的ALK - ALCL，它显示肌肉受累是一种独特的病变，没有全身症状。根据最新版WHO分类，ALK−ALCL被定义为CD30+ t细胞肿瘤，从形态学上无法与ALK阳性(ALK+) ALCL进行重复区分，但缺乏ALK蛋白表达[1]。ALCL和EMA中可能缺乏t细胞/细胞毒性标记物，在43%的病例中EMA仅为阳性[10]。虽然Pax-5负性和细胞形态都帮助我们排除了经典霍奇金淋巴瘤，但区分ALCL和PTCL-NOS可能具有挑战性。在本例中，肿瘤增殖过程中出现的特征细胞以及强而一致的CD30表达与ALCL相比PTCL-NOS更一致。

关于同时诊断t细胞淋巴瘤和MM，在文献中描述的少数其他病例中[5- - - - - -7， t细胞肿瘤的诊断晚于MM的诊断，这导致推测获得性细胞免疫功能障碍的发病机制，由PC障碍或以前的治疗引起。在我们的病人，这两个肿瘤之间的关系尚不清楚，并不能证明发病的时间序列。但患者既往无MGUS或其他浆细胞恶液质史。此外，淋巴增生性疾病的发病率在免疫抑制患者中普遍增加，但我们的患者以前没有接受任何化疗放疗，血液检测排除了活动性病毒感染。

alk阴性的ALCL的最佳治疗仍存在争议，因为该疾病的罕见性和相关的前瞻性随机试验的缺乏。ALK - ALCL通常对含阿霉素的化疗反应良好，但经常复发[11]。自体干细胞移植在ALCL首次缓解中的作用已在5年总体生存率高达80%的小试验中得到研究。然而，在许多这些研究中，ALK的表达未被评估[12,13]。ALK - ALCL患者的预后较差，5年(OS)为30-49%，而ALK+ ALCL患者的预后为70-86% [14,15]。相反，多发性骨髓瘤的治疗是标准化的，包括早期自体干细胞移植给年轻患者[16]。然而，根据细胞遗传学和生物化学标记，预后可能相当不一致[17:具体来说，患者的结果窝藏其中一个高危染色体畸变，如t(4;14),t(14、16),t(14;20)，尤其是del17p，迄今为止还没有完全被新的药物组合所克服[18]。

在我们的病人，这两种疾病都需要治疗干预。由于高增殖指数(MIB-1 > 90%)，我们决定先治疗淋巴瘤。随后，我们观察到多发性骨髓瘤的侵袭性行为和快速进展导致患者死亡，最终解释为复发时发现的双重高危细胞遗传学改变。

不幸的是，在诊断时没有细胞遗传学数据，我们不能排除继发于淋巴瘤化疗的克隆选择。

伦理批准

这项回顾性研究得到了我们的机构董事会和我们的伦理委员会(Comitato Etico Area Vasta Centro)的批准，并按照《赫尔辛基宣言》的伦理标准进行了研究。

同意

本病例报告及相关图片的发表均获得患者亲属的书面知情同意。

的利益冲突

作者声明，这篇文章的发表没有任何利益冲突。

作者的贡献

Michela Staderini和Lara Mannelli对手稿的贡献是一样的。

参考文献

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