戈立木单抗治疗后以脾肿大为表现的eb病毒的再激活

抽象

Epstein-Barr病毒感染是急性设置，其中感染的最终结果是采用了一个病毒潜伏表型的最常见症状。该病毒可以在生活导致感染B，T或NK细胞的异常增殖稍后恢复。在此，我们报道了一名71岁的女性，血清阴性类风湿关节炎谁进行大规模脾肿大，全血细胞减少，以及针对抗肿瘤坏死因子（TNF）戈利木单抗开始后双链脱氧核糖核酸（dsDNA）的抗体positivization呈现。EBV相关淋巴增生性疾病的（LPD）的诊断是由血浆EBV病毒载量升高证明。抗肿瘤坏死因子的撤回，并与抗CD20抗体利妥昔单抗治疗能够恢复的临床异常。EBV相关的LPD的其他抗TNF剂，例如英夫利昔单抗的开始后说明，但没有戈利木单抗相关的EBV LPD的报告在文献中找到。此发生的机制尚不清楚，但已知这些病毒蛋白的特定的一个组的表达涉及到病毒潜伏表型。

一。介绍

爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）是一种在90%以上的人群中流行的伽马疱疹病毒。原发性感染最常见的症状是无症状的，并且可能在成年后出现[1]。虽然B细胞EBV的主要目标，因为它对于向性CD21⁺细胞，病毒也能感染T细胞，NK细胞，并不太频繁的上皮细胞。该病毒可留在这些细胞处于休眠状态，并可能在成年后通过知之甚少机制稍后恢复。本文报告EBV再激活表现为在类风湿关节炎，通过发起与抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗戈利木单抗触发患者的biclonal淋巴增生性疾病（LPD）的发生。

2.案例展示

提交因为我们的急诊科一名71岁的女子左侧腹部疼痛，乏力，食欲不振，早饱，且低烧两个星期。她基于炎性关节炎的存在下与负anticitrullinated肽的抗体（ACPA）和负类风湿因子（RF）进行血清阴性类风湿关节炎（RA）的诊断。她的炎症症状最初控制的依那西普，但用药切换到托法替尼呈现前一年因慢性咳嗽。然而，托法替尼引发血压升高，头晕和头痛发作，所以戈利木单抗开始，而不是前三个月。虽然在戈利木单抗，她相关的关节炎症状得到控制。她包括酒石酸美托洛尔，氨氯地平，厄贝沙坦，左旋甲状腺素和对乙酰氨基酚对关节痛等药物。她最近刚从南非回来，她只访问了市区。她的家族病史是显着的炎症性肠病和原发性血小板增多症妹妹。相反姐姐，患者从来没有提出与炎症性肠疾病或牛皮癣症状一致。

她的生命体征在正常范围内，检查显示下肢水肿，脾脏明显。实验室检测血红蛋白为8.0 g/dL，平均红细胞体积正常，直接抗球蛋白阴性，网织红细胞百分比增加5.27%。血小板计数为4.4××10¹⁰/L, and white blood cell count was 6.49 × 10⁹/ L与异型淋巴细胞的27％。这些参数是开始戈利木单抗之前正常。Serum chemistry was normal except for a mild elevation of alkaline phosphatase of 178 IU/L (range of reference 45–117 IU/L) and a lactate dehydrogenase of 641 IU/L (range of reference: 84–246 IU/L). Iron studies revealed normal iron, transferrin, and ferritin, and haptoglobin was undetectable. Her C-reactive protein was elevated at 99.1 mg/L. Anti-double-stranded deoxyribonucleic acid (DNA) antibody determined by the露西莉亚暴发型间接免疫荧光试验在1 ： 20处呈阳性。其他抗核抗体均为阴性。病人被送进了病房。腹部电脑断层扫描显示脾肿大（图1），局灶性低衰减和正电子发射断层（PET）扫描正常摄取。The levels of C3 were 70 mg/L, and C4 levels were within normal limits. Peripheral blood smear revealed the presence of Downey type II cells (Figure2)和干扰素-γ释放试验为阴性。骨髓活检显示年龄伴三系造血，红系增生，轻度网硬纤维化细胞过多的骨髓。血的流式细胞仪检测显示，淋巴细胞增多是由CD4的主要⁺T淋巴细胞无异常，B细胞占10%。活性淋巴细胞的存在促使了病毒感染的检测。EBV病毒衣壳抗原（VCA）免疫球蛋白（Ig）G为207 IU/mL，EBV核抗原（EBNA）IgG为71.1 IU/mL，EBV VCA IgM阴性，CMV IgG阳性，CMV IgM阴性。外周血单个核细胞EBV-DNA定量PCR阳性率为1703copies/mL，呈前无EBV病毒载量。病人输了一单位红细胞，高利木单抗停药，出院回家。

六周后，她来到办公室，最初症状部分改善，脾脏缩小。重复流式细胞术显示B细胞加倍至20–25%（图3（甲）)，双克隆伊克基因(图3（b））上的B细胞受体（BCR）基因重排的研究。该诊断显示医源性EBV相关B细胞淋巴增生性疾病（LPD），利妥昔单抗和开始。经过两个月的治疗后，血细胞计数和归脾变得不可触及的。在随后的随访，外周血流式细胞术显示B细胞的无克隆群体，和EBV病毒载量保持阴性。Anti-dsDNA persisted positive with a 1 : 80 dilution.

3.讨论

患者出现由抗肿瘤坏死因子（TNF）戈利木单抗开始后EBV再激活触发的免疫缺陷相关（IDA）LPD。LPD是一种总称，它从反应性范围单克隆恶性行为淋巴增殖[2]，并且这反映了EBV复制周期的阶段[3]。尽管这导致病毒潜伏表型表达的精确事件没有明确定义，这些都是确定基于多种核抗原（EBNA）和潜伏膜蛋白（LMP），蛋白质，帮助病毒逃避免疫的表达监视。这些蛋白和转录物的不同同种型的组合允许至少三个定义明确的临床具体表达式[延迟图案的区别3，4]。患者的LPD表现与与IDA-LPDs相关的潜伏型III表现型表达一致，是所有EBV潜伏转录本和蛋白表达的最具免疫原性的结果[3]. EBV编码的小rna（EBER）或EBNA1的限制性表达与模式I潜伏期相对应，发生在记忆B细胞中。EBNA1、LMP1、LMP2A和LMP2B的选择性表达，EBERs和BamHI A向右转录（BARTs）定义模式II潜伏期。这种模式见于生发中心B细胞。潜伏期III型出现在幼稚B细胞中[3]。

在亚临床反应性淋巴增生、Burkitt淋巴瘤、浆细胞性淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤中出现特异性潜伏I表型。潜伏期I型EBV与人类疱疹病毒8型和人类免疫缺陷病毒（HIV）共同感染可导致单克隆LPD的形成。潜伏期II型发生在免疫功能正常的个体中，这些个体发展为EBV相关的霍奇金淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤和滤泡性T细胞淋巴瘤[3]。这种类型的延迟也种痘水疱病和严重的蚊虫叮咬过敏时发生，局部皮肤和与潜在传播为克隆限制LPD多克隆的LPD [五]。延迟III在EBV相关弥漫性大B细胞淋巴瘤，移植后淋巴细胞增生性疾病，免疫缺陷相关的LPD，和医源性的LPD的情况下发生。延迟III表型的表达在与细胞凋亡和细胞周期M期的进展的同时抑制相关，生长停滞和受感染的淋巴细胞的永生化结果[结果五]。

EBV再激活可以与使用TNF阻断剂[6]，其中英夫利昔单抗是班上最常见的罪魁祸首[7，8]. 然而，使用肿瘤坏死因子作为LPDs发展的独立危险因素的证据是不确定的，一些队列显示淋巴瘤的发展风险增加[9]但是其他证明没有显着的关联[10，11]。这种差异可以解释为RA疾病活动程度,包括以前的历史控制疾病在开始TNF阻滞剂之前,作为RA独立lpd的发展有关,包括淋巴瘤、风险似乎不完全逆转疾病的使用任何修改后治疗风湿病的药物(DMARDs) [12]. 事实上，这些病人即使在治疗中也有更高的患淋巴瘤的风险[13]. 我们患者的疾病表现出低活性，这是基于她在开始服用格列木单抗时出现的与类风湿关节炎相关的症状，而决定使用生物制剂的原因是她过去对包括甲氨蝶呤（MTX）在内的其他疾病反应不佳。对于那些与EBV再激活相关的病例，这似乎是一个罕见的事件，因此这种关联更难确定。这是首次报告的一例EBV相关的LPD后，启动戈利木单抗的病人谁曾在两个单独的时刻暴露于Janus激酶抑制剂和依那西普，并有临床逆转后，其停药。停药后LPD的回归也被描述为MTX患者中RA相关EBV淋巴瘤的病例[14]，与EBV的在肿瘤中存在的被这个现象的发生的预测值。这是不可能的托法替尼发挥了在这种情况下，角色的代理没有证明改变EBV或CMV病毒载量[15]。值得注意的是，没有研究评估托法替尼对EBV病毒载量在RA患者中的作用已经进行日期和可用的数据来自银屑病患者，其病情与淋巴瘤的发展没有内在的联系。一个潜在的促进因素这一临床表现为长期存在的依那西普由患者，其发起戈利木单抗之前停止几个月，因为这些药物的长期副作用的历史是不可预测[16]。

在诊断中，外周血单个核细胞（PBMC）中的EBV负荷可以帮助确定EBV再激活驱动LPD的时间。当EBV病毒载量超过500个拷贝/500 ng时，决定了EBV再激活与LPD的关联[17]，类风湿性关节炎患者的病毒载量往往比无类风湿性关节炎患者高10倍左右[18]。若单独使用抗TNF疗法的不与增加的EBV相关联的负载[19，20]。因此，EBV病毒载量的动力学具有用于EBV相关的LPD的诊断更好的预测值，当PBMC EBV病毒载量进行监视，即在谁是同种异体移植物或造血干细胞移植（HSCT）受者[例21]。B细胞受体（BCR），以及它们允许的LPD克隆性质的识别重排的研究是在这些情况下是有用的，因为大多数EBV相关的LPD是B细胞来源的[2]。除反应性淋巴增生，EBV相关的LPD是最常见的单克隆抗体。寡克隆或多克隆的LPD较少常见。

EBV活化过程中病毒蛋白的表达可能导致T或B细胞的交叉活化，这种现象被称为抗原模拟。例如，病毒潜伏期蛋白EBNA-1可以导致能够结合dsDNA的抗体的形成[22]. 高滴度抗核抗体（ANA）也与抗EBV-VCA的IgM或IgG有关[23]尽管我们的病人有无法检测到的ANA。这些抗体是否具有与系统性红斑狼疮（SLE）相同的免疫和临床意义尚不清楚，这支持了dsDNA抗体属于一个连续体的理论，在这个连续体中，低亲和力的dsDNA抗体可以自发产生，并且可以在一些健康的个体中发现，而高亲和力的抗体更多SLE临床表现的特异性[24]。抗肿瘤坏死因子治疗期间抗dsdna的发生已经被证明[25]。

EBV相关LPD的治疗取决于患者的免疫状态及肿瘤病理。总体而言，在免疫抑制的患者和在这种情况下例示中，免疫损伤的撤出是治疗的主体;如果失败，利妥昔单抗是一种潜在的除了B细胞的LPD的治疗在此设置[五]。添加化疗的决定取决于初始组织学诊断，与需要组合方案用利妥昔单抗的最高级B细胞淋巴瘤[五]. 此外，由于停药和使用利妥昔单抗而未能通过初步治疗试验的患者，除了化疗外，可能还需要抗病毒治疗，但这种方法仍在研究中[五]。对于药物开始后医源性EBV相关LPD的情况下，建议是不太明确的，但仅靠触发药物停药后可逆转他们。除了免疫化疗的造血干细胞移植是要么CAEBV或HLH恶性特征[一种有效的方法26]。这些患者同时合并HIV感染需要使用高效抗逆转录病毒治疗[五]. 针对EBV感染细胞的更为特异的治疗方法正在开发中，这些策略包括使用基因疗法来增强EBV潜伏期对抗病毒药物的敏感性或诱导EBV感染细胞凋亡，以及输注针对EBV潜伏期蛋白的自体细胞毒T淋巴细胞（CMD-003，巴尔塔卢塞尔-T）[27]. 另一个有希望的方法是诱导EBV裂解周期，通过化疗增加对抗病毒药物的敏感性[27]。

4。结论

本病例表明，在免疫调节治疗开始后，慢性免疫紊乱患者出现EBV再激活。尽管已知与EBV潜伏期相关的部分分子事件，但抗肿瘤坏死因子药物能够触发LPDs形成的具体机制尚不完全清楚。根据目前的证据，EBV病毒载量与流式细胞术分析相结合是检测潜在可治愈疾病患者的有用工具。

同意

获得患者的书面知情同意。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

AF和CF在概念、数据整理、方法、项目管理、原稿和定稿等方面都有变化。KD和GG为资源和可视化提供帮助。MS提供了案例的资源。AM和VS监督，并验证手稿的确定版本。

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