纯红细胞再生障碍与德尔（20Q）敏感的免疫抑制治疗

抽象

纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)是一种罕见的综合征，只影响红血球系。它的定义是正常细胞性、正常色性贫血，伴有明显的网状红细胞减少和骨髓中红细胞前体严重减少或缺失。原发性、特发性PRCA的治疗是免疫抑制疗法。虽然它是罕见的，孤立的细胞遗传异常可以看到在PRCA，和异常的核型与免疫抑制治疗的不良反应和不良预后有关。我们描述一位77岁男性，原发性、特发性PRCA，并在骨髓细胞中缺失染色体20q, del(20q)。他成功地接受了免疫抑制治疗，并且变得不依赖于输血。同样的细胞遗传异常也在其他一些报告中被描述;综上所述，这些观察提示del(20q)可能代表了PRCA中复发的细胞遗传学异常。我们的病例报告清楚地表明，即使是原发性PRCA和核型异常的患者也可以对免疫抑制作出反应，变得不依赖于输血。

1.介绍

纯红细胞再生障碍（PRCA）是一种罕见综合征，是专为影响红细胞系。它是由一个正常红细胞，色素性贫血与标记reticulocytopenia和严重减少或缺失红细胞前体的从骨髓定义[1，2]。该疾病被分为先天性（也称为钻石先天性纯贫血）和获得PRCA。所获得的形式通常是急性和自限性疾病，主要发生于儿童，而慢性变异是成人最常见的。虽然在成人中获取PRCA可以表现为伯，特发性疾病，它也可以是继发于其他基本条件。

PRCA的主要形式被认为是一种自身免疫性疾病与分化的免疫介导的抑制和红细胞前体的成熟[1-3]。相反，继发性PRCA可与多种疾病相关，包括淋巴增生性疾病(如白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤以及胸腺瘤)、实体肿瘤、病毒感染(如细小病毒B19感染)、其他自身免疫性疾病和某些药物制剂[1，2]。虽然通常不被认为是白血病前病症[2，这可能是骨髓增生异常综合征(MDS)的前驱症状[4，五]。一些病例报告描述了一些复发的细胞遗传畸变，例如，分离的i(17q)和del(5q);这些病例多为伴有PRCA的MDS患者(5)。分离的del(20q)也被报道在伴有MDS的PRCA和原发性、特发性PRCA的病例中[4，6]。综上所述，这些先前的报告表明PRCA和某些细胞遗传异常之间存在潜在的联系。在这里，我们描述的情况下，PRCA与一个孤立的del(20q)，没有证据表明任何相伴的血液疾病。

2.案例展示

一名77岁男子因慢性肾脏疾病第4期而在他的基层医院接受随访。此外，他的肝脏和胰腺血清标志物水平异常，病因不明。他的病史包括高血压，高胆固醇血症，巴雷特食管，左颈动脉支架由于短暂性脑缺血发作。在常规随访中，验血发现进行性正常红细胞性、等色性贫血。患者对铁补充剂和红血球生成素注射的初始治疗没有反应。直到血液检查显示血红蛋白(Hb) 6.0 g/dL(正常范围:13.4-17.0)，平均红细胞体积(MCV) 101 fL(82-98)，网状细胞<0.010×10时，病情才逐渐好转¹²/L(0.03-0.1)，血小板445×10⁹/L (145–348), and total leukocytes 6.8 × 10⁹/ L（3.5-11.0）。The peripheral blood differential count showed neutrophils, 4.8 × 10⁹/L(1.7-8.2)，淋巴细胞0.9×10⁹/L (0.7–5.3), monocytes, 0.7 × 10⁹/L (0.04–1.30), eosinophils, 0.4 × 10⁹/L(0 - 0.7)，碱基度<0.1×10⁹/ L (0.0 - -0.3)。因此，患者有正常红细胞，正常血色贫血，低网状红细胞计数，但没有证据表明全身骨髓衰竭。

骨髓活检显示红细胞生成完全消失，巨核细胞正常，粒细胞生成正常，骨髓中含有大量铁(图)1)。这也被骨髓抽吸的细胞学证实，显示红细胞生成完全消失，在粒细胞或巨核细胞生成中没有发育不良的迹象(图)2)。未发现发育不良的明确迹象。因此，红细胞生成的缺乏是唯一的异常表现的骨髓检查，病人接受了定期红细胞输血。

进一步的调查包括对B19细小病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒(HIV)的血清学检测，但没有证据表明这些感染是导致血液病的原因。胸部CT扫描没有显示出胸腺瘤的迹象，骨髓的流式细胞分析也没有发现单克隆b细胞或t细胞群的任何证据。骨髓细胞核型显示20号染色体长臂处缺失，核型为46,XY,del(20) (q11)[6]/46,XY[14](图11)3)。

结果正当PRCA的诊断与染色体异常德尔（20Q）。以往的研究表明与环孢素A的治疗是优于糖皮质激素和环磷酰胺关于缓解率和无复发生存率[1，7]。这不是首选的治疗在目前的情况下，由于患者的慢性肾病和风险的肾毒性。因此，口服强的松龙启动剂量为1毫克/公斤/天，此外定期红细胞输血(图4)。病人对类固醇治疗有反应;两周后观察到外周血网状细胞计数增加，治疗三周后，患者输血不依赖，血红蛋白水平稳定在10-11 g/dL。最初，没有类固醇治疗的主要副作用的报告。

6周后皮质类固醇开始逐渐减少，最初无任何并发症(图4)。血红蛋白水平保持稳定，尽管网状细胞计数在稍后下降。停用糖皮质激素后(图4), the patient suffered a relapse and treatment was reinitiated but with a lower prednisolone starting a dose of 30 mg/day. He responded to this treatment, and the dose was slowly tapered over months until he could continue with a maintenance dose of prednisolone 7.5 mg daily. During this period, he had a stable hemoglobin level above 10 g/dL. However, the patient had a second relapse and was hospitalized for erythrocyte transfusions. A new bone marrow aspiration demonstrated normal granulocytopoiesis, normal megakaryocytes, and total absence of erythropoiesis, coinciding with the initial findings. Mutational analysis of the bone marrow with the Truesight Myeloid Sequencing Panel (Illumina®) did not reveal mutations and strengthened the suspicion of a nonclonal myeloid disorder. Hence, PRCA remained the most likely diagnosis. The patient had then used oral prednisolone for 16 months, and as the response to steroid treatment was assumed to decline and given the potential serious side effects of long term steroid treatment, we changed the immunosuppressive treatment to cyclosporine A with tapering of steroid treatment. He ultimately received cyclosporine A at a dose of 200 mg/day with careful monitoring of his kidney and liver functions. His reticulocyte count and hemoglobin level was rapidly increasing (Figure4)。

3.讨论

在这种情况下报告中，我们提出了一种PRCA患者具有缺失在骨髓细胞染色体20q上的，并没有发现任何证据为通常与PRCA（例如，病毒感染和实体瘤）相关联的伴随血液疾病或其它病症1，2]。诊断是基于外周血和骨髓检查，免疫组织化学和骨髓细胞g显带分析。

虽然与其他的条件和在响应各种治疗策略的差异的关联暗示PRCA [的多样病理生理学1，7，8，细胞遗传学异常在PRCA发病机制中的作用尚不清楚。少数研究报道PRCA患者具有孤立的细胞遗传异常;大多数患者同时患有PRCA和其他血液疾病。Inui等报道了一例PRCA分离的MDS患者异染色体i(17)q;早前曾报道过两个类似的病例，这些发现表明i(17)q是一种复发性的PRCA MDS细胞遗传学异常。在伴有PRCA的MDS中，另一个可能的反复出现的异常是del(5q)。Park等报道了6例伴有PRCA的MDS患者中4例的del(5q) [9]。这种异常常见于单独使用MDS的情况[五，10，11]。这些MDS患者经常出现红血球发育不全，即，a marked decrease and maturation arrest of erythroid precursors; such hypoplasia is uncommon in MDS and has been proposed to represent a distinct entity referred to as MDS with PRCA [4，9，12]。本例患者在其他线路没有血细胞减少症，以及他与MDS相关的最常见的基因没有突变。MDS的坦诚MDS的诊断或发展，因此似乎不太可能，加强PRCA的诊断。

我们的病人有一个分离的染色体20q缺失，这只是在少数报道的PRCA的情况下。Kurtin等人报道了两例没有其他血液疾病的PRCA病例，他们假设这种核型异常和PRCA之间存在关联[6]。Wang等人[4报道2例PRCA患者同时伴有MDS。Lacy等[11也报道了一位患有del(20q)的PRCA患者，但尚不清楚该患者是否有其他血液疾病。

德尔（20Q）异常与dyserythropoiesis和dysmegakaryocytopoiesis相关联，并且被认为代表在血液恶性肿瘤的早期像差由于的损失L3MBTL1polycomb抑癌蛋白;这已被证明会导致复制应激和基因组不稳定在体外[6，10，13]。击倒的L3MBTL1压制用于朝向红血球谱系造血细胞分化和增强承诺人类诱导多能干细胞（iPS细胞）14]。Del(20q)在各种髓系疾病中更为常见[6，13，15以及罕见的什瓦赫曼-戴蒙德综合症[16]，而它是在再生障碍性贫血（AA）[罕见17]。但是，它在这些疾病的发展中所起的作用还有待进一步澄清。在一项针对细胞毒性治疗后获得del(20q)的患者的研究中，大约三分之二的患者没有发展成与治疗相关的髓样肿瘤。发生与治疗相关的骨髓肿瘤的患者的子集通常在较高比例的中期出现del(20q)，晚期缺失而非间质，以及较长的持续缺失[18]。异常已在其中它与一个有利的预后相关联MDS当没有其他细胞遗传学异常的存在[更广泛地研究19]。除了L3MBTL1，目前还不清楚丢失的基因中哪些与MDS和其他髓系疾病的发生有关[20]。在诊断时和复发后，我们的患者没有任何MDS或任何其他髓系疾病的证据，但应该强调的是，一些报告表明PRCA可能是一种前MDS疾病[1，4，12，21，22]。

PRCA是一个非常多元化的和罕见的疾病，没有标准化的治疗策略。治疗主要是根据经验和病例报告[8]。原发性、特发性PRCA的首选治疗是免疫抑制治疗。皮质类固醇通常是首选[1，7，23，报告的反应率为27-62%，但复发率相当高[1，7，11，23]。环孢菌素A也被报道为具有65-87％的应答率有效[7，但是使用这种药物的经验是有限的，而且复发率也存在不确定性。大多数患者需要维持治疗来防止复发。尽管如此，环孢素A目前被认为是对无禁忌症患者的一线治疗[7，8，24]。也有报道称它对顽固性PRCA患者有效[3]。在本例中，由于慢性肾脏疾病病因不明，我们选择了皮质类固醇治疗。皮质类固醇治疗在复发患者中也有很高的第二次缓解率[25]和成功在我们的病人，即使它以较低的剂量重新开始。然而，免疫抑制治疗通常与似乎初次接受治疗PRCA [相比是在复发PRCA不太有效26，病人可能会发展为难治的PRCA [3]。

单克隆抗体如阿仑单抗和利妥昔单抗是难治性PRCA患者常用的其他替代药物。关于这些药物的研究结果各不相同[24，27，28]，可能是由于PRCA的病理生理异质性，大多数特发性病例是t细胞介导的，而对利妥昔单抗敏感的病例可能是b细胞介导的病因[8]。

核型异常的PRCA可能与免疫抑制治疗的不良反应有关，从而影响预后。Lacy等[11]报道3例涉及与德尔（20Q）5号染色体和一个异常，其中没有回应免疫抑制治疗。类似的观察已经由他人[制造29，三十]。这种缺乏响应的可能反映PRCA患者相对于发病的异质性。相较于之前的报道，我们的病人即使经过多次复发回应免疫抑制的两种模式。不过，也有与分离的细胞遗传学异常特发性PRCA研究很少，而我们目前的情况下强调PRCA进一步阐明了需要进一步研究德尔（20Q）的作用。我们的病例报告清楚地表明免疫抑制这种反应也可能出现在PRCA患者的细胞遗传学异常。

4.结论

综上所述，PRCA是一种罕见的疾病，其中一部分患者的细胞遗传异常被检测到。这种异常在PRCA发病机制中的作用仍不清楚。然而，即使细胞遗传异常的病人也可能对免疫抑制治疗产生反应，变得不依赖于输血。因此，检测异常核型不应排除免疫抑制作为一线治疗。

同意

提供的信息已被标识，并且在本出版物上不共享任何受健康保护的信息。病人提供了书面同意。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

该研究得到了Helse Vest的支持。

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