慢性髓系白血病患者慢性期出血的不寻常原因

摘要

慢性髓性白血病（CML）是一种克隆肌培养性肿瘤（MPN），其特征在于，具有常规分化的成熟和成熟的粒细胞的失调和不受控制的增殖。CML的遗传标志是融合基因产物BCR-ABL的存在。CML患者中出血素质是罕见的（<10％），主要是由获得的血小板功能障碍引起的。我们报告了一例罕见的成人CML慢性期患者，由于获得的Glanzmann的血小板（GT）而呈现自发肌肉血肿。在实验室次疗法上，CMM在慢性阶段的诊断中确认了GT。在伊马替尼治疗后，肌肉血肿完全解决。本病例证明，出血是MPN的复杂性，并突出了所获得的GT诊断的重要性，以确定CML中出血的原因，并用伊马替尼对逆转这种情况进行及时处理。

1.介绍

慢性骨髓白血病（CML）是由BCR-ABL1嵌合基因产物驱动的克隆造血干细胞障碍，并由染色体9和22，T（9; 22）的长臂之间的往复式平衡易位，以细胞遗传学检测为费城染色体（pH）。在CML患者中出血表现并不常见。血小板功能障碍似乎是CML患者出血的主要原因。出血表现通常用治疗解决，表明血小板功能障碍与疾病活动有关[1]。获得性格兰兹曼血栓形成症(Acquired Glanzmann 's thrombobasthenia, GT)是一种罕见的出血疾病，其特点是突然出现中至重度出血倾向，出血时间延长，但血小板计数正常，血小板糖蛋白(GP)表达正常或降低。获得性GT是与CML相关的罕见事件，它可能是由GPIIb/IIIa复合物自身抗体的形成引起的[2]。Nurden报道，血小板糖蛋白功能障碍和信号传导缺陷可能发生在骨髓增生性肿瘤(MPNs)，包括CML [3.]。

我们报告了一个罕见的成人慢性慢性粒细胞白血病患者，他表现为自发性肌肉血肿由于获得性GT;然而，由于受到限制，糖蛋白表达未被测量。本病例表明出血是mpn的并发症，强调获得性GT诊断对确定CML出血原因的重要性;此外，伊马替尼的及时治疗可以实现这种情况的逆转。

2.案例介绍

45岁已婚女性，右大腿肿胀，近一个月轻度间歇性发热，无外伤史。患者前3个月左右大腿区域有2个小血肿病史，均自行消退。她没有出血性疾病的家族史，之前也没有服用任何药物。经检查，生命状态正常，轻度苍白，轻度肝肿大，中度脾肿大。腹部超音波显示肝肿大的肝脏跨度16.1厘米和大规模脾肿大左肋缘下14厘米,而右腿的超声显示广泛的血肿upper-mid地区前外侧的方面有限的肌肉和筋膜飞机。

完整的外周血涂片显示Hb 8.5 gm/dl，红细胞压积20.0%，MCV 82.3 fl, MCH 35.0 pg, mch42.5 gm/dl，血小板计数303 × 10^3./μL，白细胞计数为193 × 10⁹中性粒细胞41%，淋巴细胞1%，嗜碱性细胞2%，髓细胞37%，亚髓细胞14%，母细胞5%，nRBC 4 /100，网织细胞数4.9%。骨髓抽吸(BMA)显示骨髓腔内细胞过多，粒细胞前体、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多。BMA标本染色体分析显示46 × t(9;22) (q34;q11.2)。逆转录实时多重PCR检测到BCR-ABL1融合转录本p210阳性。基于外周血片、BMA发现和分子研究，建立了慢性粒细胞白血病的诊断。

考虑到CML患者的出血素质，我们试图确定病因。凝血筛选试验包括出血时间(BT) 14 min;凝血酶原时间(PT) 13秒;活化部分凝血活酶时间(aPTT) 29秒，纤维蛋白原水平260 mg/dl。她的PT, aPTT和纤维蛋白原水平正常。凝块在37°C孵育24小时后仍不溶解，但出血时间延长。von Willebrand因子(vWF)分析显示值>120%。血小板功能检测显示ADP组无血小板聚集(10μ米)、肾上腺素(50μ米),胶原蛋白(2μg/mL)、花生四烯酸(0.5 mM)和正常的利斯托黄素聚集(1.25 mg/mL和0.5 mg/mL;数字1)．血小板聚集反应模式提示获得性GT，如CML慢性期的缺陷。然而，ELISA (AssayMax™Human GPIIb/IIIa ELISA Kit, Assaypro, St. Charles, MO)检测抗GPIIb/IIIa抗体滴度为阴性。

患者在获得BCR-ABL报告后开始服用甲磺酸伊马替尼400 mg，每日1次。最初用氨甲环酸和鼻内去氨加压素治疗出血。检测到gt样情况并没有改变该患者的治疗过程。在伊马替尼治疗后出现出血的临床逆转。治疗1个月后，肿胀完全消失。她的血小板功能测试在3个月后再次进行，显示所有激动剂的反应均恢复正常(图)2)．患者在3个月内达到了主要的分子反应（MMR）。该患者在最近的随访中没有显示出任何出血表现（即，MMR后18个月）。

3.讨论

GPIIb/IIIa是一种钙依赖的异源二聚体，优先结合纤维蛋白原或vWF，但它也结合纤维连接蛋白或vitronectin。因此，GT具有缺陷的特征体外血小板聚集和终生出血倾向。慢性骨髓增生性疾病中的血小板功能障碍，无论是以血小板功能减退或功能亢进的形式出现，都是多因素导致的。特异性血小板缺陷，包括血小板形态异常、获得性储血池疾病、血小板膜异常和花生四烯酸代谢异常，此前已有报道[4]。

在CML中突出GT表型的几种机制，例如信号通路中的缺陷至关重要αIIB.β3激活(5]，激活依赖的内输出信令中的缺陷[6]，磷脂酰肌醇-3激酶（PI3激酶）/ RAP1 /的功能障碍/αIIB.β3途径[7]血小板聚集性差，归因于与BCR-ABL相关的失调酪氨酸激酶活性[8]和减少αIIB.β3在血小板上[9都被描述过。在CML中，血小板功能障碍被认为起源于功能失调的巨核细胞的克隆扩增。因此，针对BCR-ABL的治疗在减少CML母细胞和功能失调的巨核细胞方面同样有效。在CML患者中使用酪氨酸激酶抑制剂可以改善血小板功能障碍的观察证实了这一点[5]。软组织血肿，如自发性纵隔血肿、髂腰肌血肿、脊髓硬膜外血肿、急性硬膜下血肿为CML最初表现特征的病例报道甚少[10- - - - - -12]。

对文献的广泛审查显示，据报道，淋巴原瘤的肿瘤，如多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病的肿瘤，很少有少量获得的GT病例[13]。kannan等。发现一种与获得的GT相关的毛状细胞白血病病例[14]。虽然血小板功能缺陷导致的出血素质在CML中并不少见，但在成人CML中，典型的GT(例如，血小板聚集缺陷)尚未被早期报道。Chauhan等在文献中报道了一例小儿CML合并gt样缺陷的病例[9由于血小板循环功能失调。

本病例强调了对出现肌肉血肿的CML患者进行彻底检查的重要性，并使用适当的凝血研究，因为获得GT作为一个原因往往仍未得到充分诊断。需要谨慎，因为据报道伊马替尼本身对血小板聚集有负面影响;它与出血素质有关。因此，伊马替尼治疗后需要定期随访，以检查出血的临床证据并监测血小板功能。该患者正在进行常规随访，在此之前未出现任何出血。

总之，我们的报告表明，由于血小板功能障碍，软组织血肿可以是CML的呈现特征。在这种情况下，血小板聚集不佳可能归因于与BCR-ABL相关的失调酪氨酸激酶活性;用拟目标激酶治疗伊马替尼治疗，恢复了聚集反应。出血表现可能在<10％的CML患者中发生或不含伊马替尼治疗。血肿形成与MPN的症状和症状的一致性表明次级偏移到MPN。此外，建议对血小板糖蛋白的基本凝固剖面，血小板聚集研究和自身抗体鉴定CML患者中出血的原因[9]。潜在慢性粒细胞白血病的成功治疗降低了危及生命的出血风险。进一步的研究将有助于进一步识别血小板、血细胞、血浆和血管基因变异可能影响MPN出血。

的利益冲突

提交人声明，关于本手稿的出版物没有利益发生冲突。

参考文献

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