Kearns-Sayre综合症-:两种情况相同的大规模的线粒体DNA缺失与古典三外的陈述

文摘

好奇的三合会的色素性视网膜炎、外部眼肌麻痹和完整的心肌梗死被塞尔等人1958年提出。自那时以来,名为Kearns-Sayre的障碍综合症(KSS)来代表线粒体DNA缺失患者呈现在成年之前,主要与慢性进行性外部眼肌麻痹(CPEO)和色素的视网膜病变。然而,越来越多地注意到,演讲可以是变量,尽管类似基因缺失。在这里,我们报告两例相同的大规模的线粒体DNA缺失但非常不同的前景。

1。介绍

线粒体存在于每个细胞除成熟红细胞。他们作为细胞的能量转换器的工厂。当线粒体失败时,细胞发生能源危机导致不同器官的功能障碍。线粒体细胞病造成单个线粒体DNA的大规模删除包括Kearns-Sayre综合征(KSS),皮尔森marrow-pancreas综合症(PMS)和慢性渐进外眼肌麻痹(CPEO)。1958年在梅奥诊所(KSS首次被提出来1]。

经典,KSS三合会的功能,包括进步的存在外部眼肌麻痹,色素性视网膜病变,发病的年龄小于20年。此外,一个或多个以下功能:(1)心肌梗死,(2)小脑性共济失调,或(3)增加脑脊液(CSF)蛋白质含量(> 100 g / L)必须出现KSS的诊断。患者,除了PEO,现在一些系统性的特性但尚未履行KSS的定义,被视为“KSS -”或“PEO +”[2]。除了临床特征、肌肉活检或基因测试现在常规确诊3]。

在这里,我们报告两例基因证明KSS。1例低血糖和尿液分析,同时与多个内分泌病。

1.1。案例1

CC是第一个出生的孩子nonconsanguineous中国父母。他出生时重3.6公斤。产前和围产期是不起眼的历史。

他经历了两集的低血糖症状在儿童时期。第一集发生在他5岁。在此前,他说一天早上昏昏欲睡,出汗的状态。他那些dextrostix 2更易/ L。尿酮没有在那个时刻。有轻微的代谢性酸中毒,但血清乳酸、氨、总碱,acylcarnitine概要文件是正常的。尿液代谢筛查显示中度普遍氨基酸尿、乳酸,3-hydroxy丙,3-hydroxy异戊酸,与tiglylglycine兼容多种羧化酶缺乏症。

他经历了第二集低血糖在6岁。他一直遭受反复呕吐和发现那些参加事故和急诊。血糖是1.9更易与L,还有相关的代谢性酸中毒。尿酮强烈积极的。氨、乳酸和丙酮酸是正常的。病人接受进一步的调查包括长期禁食超过8小时,但所有调查回来正常。血糖水平是4.8更易与L一夜后很快。尿液代谢筛查重复但没有展示重大异常。随后,CC遭受反复呕吐好几次,但是串行尿液标本是正常的。工作是周期性呕吐综合征诊断。

CC后来发展听力困难。他被诊断出有双边感音神经性听力损失7岁时,需要助听器。图1显示他的听力图早些年和随后的恶化。

CC的高度满意的在生命的早期,与他的身高躺在10-25th百分位数到5岁。他的体重都在第三到第十百分位数。这是部分归因于这样一个事实:他是一个小徒,很容易饱。在6岁的时候,他的身高和体重下降到第三百分位数;12岁,他是12厘米低于第三百分位数。连续的骨龄显示延迟大约1.5年的实足年龄。他的父母是温和的构建,与midparental高度25百分位数。

他开始开发眼睛异常从15岁起,发展到重度上睑下垂的限制水平和向上的目光。他收养了一个异常引体向上的姿势来弥补严重上睑下垂。他的眼镜是温和的朦胧,但他的视力仍然正常。Fundoscopy还揭示了一个正常的视网膜。

外周血基因研究被证实了heteroplasmic m。8649 _16084del KSS和皮尔逊相关marrow-pancreas综合症。

诊断后,他接受了年度心电图(ECG)和超声心动图评估和这些迄今一直正常。目前,他是叶酸和泛醌。

1.2。案例2

WH nonconsanguineous中国家庭是独生子女。她第一次给了7岁的双边感音神经性听力损失。纯音听力测定在那个时刻显示中度感音神经性听力损失40 dB,不久,她就规定助听器的诊断。随后,她的听力恶化,导致深刻的听力损失80 dB 4年后。图2显示了她的听力图。

她还患有眩晕和nonpulsatile耳鸣检查未遂但姿势描记测试因为病人是不合作的。

她的夜视开始动摇,大约在同一时间。考试专家透露的色素变化。Electroretinography证明减少b波振幅棒和结合反应暗反应。也有减少一个和b波振幅和30 Hz闪烁反应对光的反应。研究结果符合杆锥萎缩症。图3显示她的光学相干断层扫描。

她的体重和身高一直沿着第三百分位数到8年的年龄。减少随后,和她的重量是4公斤低于第三百分位数和高度10厘米低于第三百分位数的10岁。她测试了特纳氏综合征是负的。

当年晚些时候在诊所,她抱怨多尿症,烦渴,夜尿症。血糖是32.8更易/ L伴随酮症和补偿代谢性酸中毒。血清pH值为7.39,碳酸氢盐15.9更易与L,基地过剩是−8.1毫克当量/ L。她被诊断出患有糖尿病酮症酸中毒,稳定后保持四胰岛素注射。Anti-islet细胞抗体呈阴性。

针对糖尿病、听力损失和视觉问题,她检测Wolfram综合症,是负面的。

12岁,她与血清钙1.78开发的低钙血症和hypoparathyroidism更易与L,电离钙0.93更易/ L,血清磷2.23更易/ L,甲状旁腺激素0.56 pmol / L(正常1.3 - -9.3 pmol / L)。她开始在碳酸钙1000毫克每日维生素D补充剂的形式每天骨化三醇0.25微克。脑部电脑断层显示钙化左侧颞叶,双边基底神经节和小脑。

因为多个内分泌的问题,她接受了自身免疫性检查。Antiadrenal抗体、抗甲状腺刺激激素受体抗体和反组织转谷氨酰胺酶抗体都是负面的。她的甲状腺、肾上腺和促性腺激素轴仍然完好无损。她的进展通过青春期一直平淡无奇和初潮发生当她15岁。

神经,她正常的肌肉和力量,虽然她也抱怨缺乏活力。她的步态是协调的,她没有小脑的迹象。磁共振成像的大脑显示T2 hyperintensities双边前globi pallidi、中脑和大脑脚。数据4和5展示她的MRI异常。

与外周血基因研究显示在m.8649_16084del heteroplasmic删除。WH继续有一半每年评估她的心脏功能仍然正常。

2。讨论

两个病人怀有相同的heteroplasmic m。8649_16084del mutation related to CPEO, KSS, and PMS syndrome. It is the second most common large-scale mitochondrial DNA deletion amongst those previously described and consists of 8/13 genes encoding for mitochondrial OXPHOS subunits and 8/22 tRNAs [4]。基因检测是进行外周血样本,与远程聚合酶链反应扩增和直接测序的断点。图6显示了DNA测序电泳图。

7436 - bp大mtDNA删除以前描述为常见的复发性变异的侧翼12-nucleotide直接重复CATCAACAACCG两端MT-ATP6基因和D-loop地区,分别包括呼吸道复合物的主要基因编码组件,III, IV,除了多个转移核糖核酸。首次在心肌细胞三个病人去世了在中世纪心肌病(5]。删除还在海马切除标本中发现与海马硬化(6],mtDNA不育精子的7,8),从肝硬化患者肌肉活检,终末期肾功能衰竭(9,10岁],毛囊从个人(11]。删除也发现在经前综合症和慢性疲劳综合症患者12,13),和在一起OCA2变体白化病患者,KSS表型(14]。

经前综合症的礼物在婴儿期,诊断存在/没有贫血和/或液泡成红血球细胞或其他细胞谱系血液疾病过程和胰腺功能障碍。我们的病人都没有记录贫血和血液学的异常。

CPEO阳性影响眼睛的疾病。CPEO KSS遗传型的是一个连续体,一个经典的三合会进步的外部眼肌麻痹,色素性视网膜病变,发病的年龄小于20年。KSS已不再删除和大量的删除比CPEO图示。可能再删除和删除患者转运rna诱导KSS的表型或增强多系统参与的发展(15]。

两个年轻的病人满足标准KSS出现症状。然而,我们的第一个病人不患有色素性视网膜病变和第二个病人没有下体。他们两人尚未履行的额外标准小脑症状,完整的心传导阻滞,或高脑脊液蛋白质含量由于白质变性(腰椎穿刺没有执行,因此不能评论)。因此被归类为PEO +,或者KSS -病例。表1说明了不同的临床特征中发现我们的病人。

异常尿液概要文件(和低血糖)首次将例1代谢儿科医生的注意,最初怀疑他有多个羧化酶缺乏症。最近异常患者尿有机酸分析单个线粒体DNA缺失。Semeraro报道,代谢物包括乳酸、3-hydroxybyturate 3-hydroxyisobutyrate,延胡索酸酯、丙酮酸,2-hydroxybutyrate, 2 -甲基- 2,3-dihydroxybutyrate, 2-ethyl 3-hydroxypropionate, 3-methylglutaconate, tiglylglycine出现在大多数的尿标本保存八经前综合症患者(16]。KSS患者往往有正常的尿液有机酸概要文件,如果不正常,代谢物类似发现在经前综合症,但不太明显。我们的病人也面对tiglylglycine指出在纸在PMS患者尿液样本。

第二种情况提交给儿科团队与身材矮小,其次是糖尿病和hypoparathyroidism。Hypoparathyroidism KSS病人发生在7 - 8%。hypoparathyroidism的原因并不完全理解,但众所周知,甲状旁腺素产生线粒体清晰和oxyphil细胞。低钙离子浓度检测钙敏感受体,激活蛋白激酶C和G蛋白耦合与腺苷酸环化酶产生ATP。在线粒体中失败,它是假定甲状旁腺素生产和钙释放会阻碍(17]。

线粒体疾病的糖尿病可以insulinopenic和胰岛素抵抗。葡萄糖刺激胰岛素通过关闭ATP-driven细胞膜钾离子通道。线粒体患者、氧化磷酸化和减少受损ATP生产导致胰岛素分泌失败(18]。糖尿病可以导致胰岛素抵抗,在骨骼肌线粒体代谢缺陷会导致减少脂肪氧化能力和异常脂质积累减少葡萄糖的摄入(19]。

糖尿病协会hypoparathyroidism经常被描述在KSS、和规劝了为什么他们一起发生。Isotani假定基因连锁和线粒体功能障碍可能扮演一个角色。的一篇论文中报告的polyglandular自身免疫综合征(PGA) 1型,他们同时报道四名日本患者积极HLA-A24 CW3抗原也出现在展示和IDDM hypoparathyroidism [20.]。证实自身免疫抗体对IDDM和hypoparathyroidism KSS的稀缺。Isotani IDDM和hypoparathyroidism是负数的ICA和antiparathyroid抗体(20.],Wilichowski报道类似的情况- antipancreatic组织,和antiparathyroid抗体检测不到(17]。几个KSS案件糖尿病、滴定度低的ICA描述(21),但在大多数情况下,他们已经无法被探测到。在另一个案件中与生长激素缺乏症,KSS IDDM,甲状腺功能减退,antithyroidal antithyroglobulin和anti-thyreoperoxidase抗体阳性。在后一种情况下,作者假定OXPHOS不足可能导致甲状腺细胞损伤导致汽车生产抗原和抗体的存在在KSS [15]。

我们的第二个病人出现糖尿病酮症酸中毒,高糖化血红蛋白,餐后血糖水平高。她开始在多个剂量的胰岛素(快速代理和代理)从一开始就。她仍insulinopenic c -肽为0.15 nmol / L。

她的血糖水平很难控制,因为她的胃口通常是由伴随令人不安的胃肠道(GI)的问题。线粒体患者的这些症状的原因尚不清楚,但可能包括卡哈尔的肠细胞损失和肌肉propia显著萎缩22]。总之,症状包括厌食,便秘,回流,腹泻,吞咽困难影响多达50%的患者线粒体。厌食症和腹胀的感觉是最著名的在我们的病人,这意味着她需要花费几个小时的时间完成一顿饭。胰岛素滴定是非常困难的。已经提出药物对胃肠道症状缓解症状为慢性肠易激综合症类型包括三环类抗抑郁药疼痛和周期性呕吐,质子泵抑制剂和抗痉挛为返流性疾病,domperidone便秘。Domperidone一直试着在我们的病人没有明显改善。辅酶Q10是经验对于其他线粒体疾病,希望一些改善胃肠道症状,但这是徒劳的。她是由一个私人医生开始乘晕宁恶心,她获得了显著的改善症状。然而,由于可能延长QT间隔的影响在病人心脏传导异常的危险,这种药物是终止。

心脏表现仍是最邪恶的并发症KSS,是最重要的预后指标。连续氧化代谢的ATP的需求呈现心脏肌细胞线粒体体积密度最高的体内(23]。KSS病人患有心脏问题的57%,主要呈现为晕厥的袭击,心脏衰竭,心脏骤停,由于心脏传导失败(24]。病理结果KSS通常涉及他的远端包以及捆树枝和下文节点条件(25,26]。心电图变化开始长期公关间隔和进步随着时间的推移,第二和第三度心传导阻滞。的治疗存在房室(AV)堵塞是永久性起搏器植入(PPM)。2012年指导基于治疗心脏节律异常的美国心脏病学会基金会出版和心脏节律协会和美国心脏协会建议PPM植入(一级证据B) KSS第三度和患者在任何解剖第二学位AV先进水平是否与症状相关设置(一级证据:B)。患者任何程度的AV块(包括一级AV块)或任何丛生的块有或没有症状,PPM可能仍然推荐(IIb类指示),因为可能会有不可预知的AV传导疾病的进展(证据级别:B) (27]。2007年欧洲心脏病学会指南心脏起搏器推荐PPM植入神经肌肉疾病患者血管的阻塞(类活动花絮,证据等级C)或第二或第三度AV块(一级证据级别B1) [28]。

在35岁患者迄今最大的一系列KSS, Khambatta指出,所有四个系列是心脏性猝死病例死亡,其中前三个没有出现心电图改变事件,因此没有植入心律转复除颤器PPM /。之前只有两种情况下心脏症状,有晕厥和其他心脏骤停的历史和室性心律失常。在这四个死亡病例,一个病人,他被mtDNA诊断,没有人;在另一个病人诊断肌肉活检,没有色素的视网膜病变。因此,两个的确KSS - 4例死亡病例的患者(29日]。这些发现感兴趣的病人虽然没有我们的病人被发现有心律失常,到目前为止,因为KSS -患者不等同较小的风险开发可怕的并发症。事实上,它反映了它KSS -与否,当前的指导方针可能没有足够的屏蔽所有弱势科目猝死的危险。

3所示。结论

KSS是一种多系统疾病,有多种症状,即使基因缺失是相似的。演讲首先讨论在1958年已被广泛接受。随着研究的发展,许多报告类似的症状在初始条件设置,包括身材矮小、耳聋、内分泌病。大规模基因缺失导致KSS被证实,线粒体功能障碍的机制导致这种情况正在调查中。因此,在不久的将来,KSS的标准可能是习惯来适应这些情况下从根本上有相同的基因诊断和一生中应监测心脏风险。

数据可用性

没有数据是可用的。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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