鉴定新DPYD多态性相关具有强烈毒性5-FU化疗的患者沙特

抽象

二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是在5-氟尿嘧啶（5-FU）和其前药卡培他滨的分解代谢的主要酶。我们报告一个65岁的女性，直肠腺癌谁经历中学到标准剂量5-FU为基础的化疗严重毒性。她被认为是杂rs371313778，c.2434G>一个。这一发现提示，在与随后的周期进一步滴定剂量减少50％重启5-FU。本文我们报告rs371313778的第一种情况下，c.2434G> A（p.Val812lle）DPYD多态性导致严重的5-FU毒性。患者最终完成了6个月的辅助治疗，调整了5-FU的剂量。

1.简介

氟嘧啶(FLPN)包括5-FU及其前药卡培他滨和替加氟，是广泛应用于不同类型癌症的化疗药物。FLPN治疗一般耐受性良好;有部分病人在接触3级(G III)和4级(G IV)毒副作用后，很少出现这些毒副作用[1- - - - - -3.]。

完全或中度缺乏DPD会导致严重的、危及生命的副作用，包括严重的粘膜炎、腹泻和全血细胞减少。编码基因的遗传多态性DPYD已确定对酶水平和毒性风险有影响[1,4]。

据我们所知，这是有史以来第一次的情况下报道了这本小说突变DPYD有严重的毒性相关联的基于5-FU化疗基因的报道。

2.案例展示

A 65岁的女性患有局部晚期远端直肠腺癌的初始诊断，在625毫克/平方米，每天上演T2N2，后行新辅助长过程同步化放疗与卡培他滨两次辐射天。她需要一个腹会阴联合切除（APR）和结束结肠造口术。她被发现有左肺下叶结节高度怀疑转移性疾病为她不得不转移瘤6周跟随她APR的。切除病变是原发性直肠腺癌一致。

患者接受第一个周期的辅助Xelox方案，包括卡培他滨1000 mg/m2持续14天，奥沙利铂在第1天给予130 mg/m2。

开始治疗几天后，她出现腹泻，进展到(G) III级，止泻药没有缓解。卡培他滨在化疗周期的第8天停止。8天后腹泻消失。GIII疲劳和GII粘膜炎也被报道为不良事件的常见术语标准(CTCAE标准)。实验室调查报告白细胞计数为3.5×10 9/L(正常范围为4.5-11×10)⁹，中性粒细胞为1.58(正常范围2.5-7)，血小板为137 X109/L(正常范围150-450 x 10)⁹）和血红蛋白（Hb）为7.3克/分升（正常范围12-17）。

基于所报道的毒性，她每两周换用改良的FOLFOX-6方案。患者接受5-FU的大丸，剂量为400mg /m2，治疗第1天加亚叶酸钙，随后以2400 mg/m2给药46小时5-FU输液。奥沙利铂为85mg/m2。完成5-FU输注后4天，出现GIII粘膜炎、GIII腹泻、发热，需要住院治疗。临床表现为脱水、败血症和全血细胞减少。她的白细胞计数为0.42 X10⁹，嗜中性粒细胞分别为0.15，血红蛋白为7.4克/分升，和血小板分别为73 X10⁹。

她在接受一个周期的FOLFOX治疗后立即出现了脱发和静脉炎。

在住院期间，她接受了哌拉西林-他唑巴坦静脉补液。每天监测全血细胞计数、肾功能和电解质。一份血样被送到了梅奥诊所DPYD在获得知情同意后进行基因测序。DPYD基因测序证实一个杂合c.2434G> A，rs371313778。该报告指出：

变异识别:Het rs371313778

基因组位置：CHR1：97700416

互补脱氧核糖核酸的改变:c。243.4G>A (Heterozygous)

氨基酸改变：p.Val812lle

患者症状和血细胞计数在10天内改善。延迟2周后再次化疗。5-FU化疗剂量减少50%，奥沙利铂的剂量没有变化。患者可耐受的剂量修饰FOLFOX，通过外周插入中心(PICC)线传递。5-FU的剂量在随后的周期中逐渐增加5%。60%标准剂量的5-FU可以耐受，没有严重的毒性。G1周围神经病变是唯一奥沙利铂相关的副作用。

3.讨论

基于FLPN的化疗是用于不同类型癌症(包括胃肠道、乳腺和头颈部恶性肿瘤)的新辅助、辅助和姑息性化疗方案的支柱治疗。FLPN一般耐受良好;然而，三分之一的患者可能经历GIII和更高的毒性[5]。

DPD是使80%的FLPN >失活并将其转化为5,6-二氢氟尿嘧啶的酶。40%到60%有严重副作用的患者会出现部分或完全酶缺乏[6,7]。有一个10倍的增长在5-FU的半衰期在这些患者中，导致严重的毒性反应与标准剂量。白种人的大约3-5％的中间DPD缺陷和0.2％具有完整DPD缺陷[1,5]。

DPYD编码DPD基因，是一个大的基因与4399个核苷酸的23个外显子编码的1p22染色体[跨越950 kb的7- - - - - -9]。的DPYD基因具有极多态，目前已报道超过100个突变[10]。那几个变种，与DPD缺乏准在临床上通过基因型制导剂量调整验证。多态性如c.1905 + 1G> A，rs3918290（2),c。2846A>T, rs67376798 (D949V), I560S c.1679T>G (13），rs55886062，c.1129-5923C> G，和rs75017182（HapB3）是最常见的高加索人群变体描述8,9,11]。

这些变异,DPYD 2和DPYD13对DPD活性有最有害的影响，而D949V和c。1129-5923C >G可使DPD水平适度降低[7,8]。筛查的DPYD临床药物遗传学实施联盟(CPIC)已经验证了基于基因型给药的5- fu化疗开始前的多态性[8,9]。然而，迄今为止，常规筛查DPYD多态性只在少数中心进行。此外，外周血酶试验还没有在预测5-FU清除或严重毒性权证常规使用被充分有效[8,9,11]。

我们的患者基因型测序为杂合子DPYDrs371313778 c。243.4G>A (p.Val812lle). This variant has been previously reported to have normal activity in vitro with uncertain significance. It has been observed at low frequencies in individuals of various ethnic groups (0.01-0.07 minor allele frequency) [12]。

我们进行了彻底的文献搜索，就我们所知，FLPN的毒性与DPYDrs371313778 c。243.4G>A (p.Val812lle) has never been reported. Genotype-based dosing was applied to the treatment course of our patient in subsequent cycles as recommended for patients with polymorphisms associated with DPD deficiency.

4。结论

这种情况是第一个确定的联系，c。2434 g > A, rs371313778DPYD变体有严重FLPN毒性作用，这表明它具有作为一个预测的遗传标记。这种情况下，报告还建议从FLPN的基因型制导的剂量在携带该遗传多态性，造福患者。

发表本病例报告和任何潜在的识别图像/信息均获得了参与者的书面知情同意。

的利益冲突

作者无利益冲突需要申报。

致谢

作者感谢Khaled El-Gengihi医生在她住院期间对她的照顾。

参考文献

m.j. Deenen, D. Meulendijks, a . Cats等，“DPYD前期基因分型∗2A个性化氟嘧啶治疗:安全性和成本分析，”临床肿瘤学杂志：临床肿瘤学美国社会的官方杂志第34卷，no。3, 2016年227-234页。查看在：谷歌学术
P. M. Hoff, R. Ansari, G. Batist等，“605例转移性结直肠癌患者口服卡培他滨与静脉注射氟尿嘧啶加亚叶酸作为一线治疗的比较:一项随机III期研究的结果，”临床肿瘤学杂志第19卷，no。8，第2282-2292页，2001。查看在：出版商的网站|谷歌学术
。E.范Cutsem，C. Twelves，J.卡西迪等人，“用静脉内氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸治疗转移性结直肠癌口服卡培他滨相比：大型III期研究的结果，”临床肿瘤学杂志，第19卷，第4097-4106页，2001年。查看在：谷歌学术
M. Khushman，G. K.帕特尔，P. J. Hosein等人，“DPYD * 9A（c.85T> C）在患有与氟嘧啶治疗胃肠道恶性肿瘤变体的种系药物基因组学，”胃肠肿瘤学杂志，第9卷，no。2018年第416-424页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
M. W. Saif, A. M. Lee, S. M. Offer, K. McConnell, V. Relias，和R. B. Diasio，“一种特定于非洲裔个体的DPYD变异(y186c)在一个有威胁生命的5-fu毒性作用的病人:潜在的个体化药物方法，”梅奥诊所的公报，第89卷，no。1, 131 - 1362014。查看在：谷歌学术
M. R. Johnson和R. B. Diasio，“二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症表现出在用5-氟尿嘧啶治疗的患者的毒性的重要性，”酶调节的进展第41卷，no。1, 151-157页，2001。查看在：出版商的网站|谷歌学术
魏，伊里松多，萨彭等，“人二氢嘧啶脱氢酶基因的鉴定”，基因组学第51卷，no。3，第391 - 400,1998。查看在：出版商的网站|谷歌学术
K. E.考德尔，C.F。索恩，T. E. Klein等人，“用于二氢嘧啶脱氢酶基因型和氟嘧啶给药临床药理学实施财团准则，”临床药理学与治疗学第94卷第1期6, 640-645页，2013年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
U. Amstutz, L. M. Henricks, S. M. Offer等，“二氢嘧啶脱氢酶基因型和氟嘧啶给药临床药物遗传学实施联盟(CPIC)指南:2017年更新，”临床药理学与治疗学第103卷，不。2018年，210-216页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
C. C.塘，C. W.林，K. O.林，五H. F·李和M.-Y.漉，“与氟嘧啶的严重毒性相关联的新的变体DPYD：先发制人DPYD基因型筛选的作用，”在肿瘤学前沿八、2018年第279条。查看在：谷歌学术
D. Meulendijks, L. M. Henricks, G. S. Sonke等，“DPYD变异c的临床相关性”。1679 t > G、c。123.6G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data,”柳叶刀肿瘤学第16卷，no。16, 1639-1650页，2015年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
http://exac.broadinstitute.org/transcript/ENST00000370192。

遗传学病例报告

抽象