减震器复制和高大的身材Xq删除和血管疾病患者

文摘

X染色体的异常被归类为数值或结构。伴随这条染色体结构异常,将部分损失的长臂与重复的短臂并不常见。只有少数病例发表,其中大多数报道患者卵巢功能障碍,高大的身材,超剂量的减震器基因位点Xp22.33。考虑到这些报告,我们评价一个女人的情况下删除的X染色体的长臂,卵巢功能早衰,高大的身材,和多个动脉血管疾病。,目的是找到一个染色体组型和表型之间的关系,我们研究了相关异常Xp和认证过剂量的减震器MLPA基因在这种情况下。同时,考虑到一个事实,即基因位点的血管紧张素转换酶2型(ACE2)坐落在Xp中,我们的目标是调查这个基因的影响心血管疾病的发展。ACE2基因产物的检测的ELISA检测不到。我们建议在X染色体细胞遗传学异常可能导致这个性别的蛋白质合成减少。

1。介绍

X染色体的异常被归类为数值或结构会影响短臂(Xp)或长臂(Xq)。研究最多的是集群的名义特纳综合征(TS)。这组包括染色体大部分还损失(删除),重复,倒置,影响X染色体和染色体环。发病率和死亡率的增加是一个TS患者的基本特征,描述在他们三次过早死亡的风险比普通人群和预期寿命下降了至少十年了1]。TS患者有多系统并发症2心血管疾病),但预期寿命下降的主要原因是(1]。

染色体组型和表型表达之间的相关性探究了这组患者(3]。伴随在X染色体结构异常,包括部分与Xp Xq删除重复并不常见。在少数病例报道,卵巢功能障碍与很高的地位一直频繁的临床特征(4- - - - - -6]。在大多数这些病人,过剂量的减震器基因与病情相关的认证。在评估这些情况下,一些作者报道,减震器基因的额外拷贝可能是必要的,但是不够的高大身材的发展类似的患者性腺的发育不全(7]。减震器基因(身材矮小homeobox-containing基因)在骨髓成纤维细胞最为强烈的表达但广泛表达于四肢,咽弓,成骨细胞,是隐含在最后高度测定(8,9]。减震器位于pseudoautosomal区域(PAR1)性染色体(Xp22.3和Yp11.3)。基因位于PAR1由两个活动副本生产减震器基因的剂量效应性患者的染色体畸变。这是由于这样的事实,几个位点Xp22.3遭受一个不完整的失活(10]。根据改变减震器剂量,haploinsufficiency导致身材矮小而过剂量有助于高地位(11]。

TS心血管风险增加的确切机制仍不清楚(12]。TGF不同作者提出了几个候选基因βVEGF等,但他们参与疾病的病理生理学是未知的13,14]。

考虑到轨迹的血管紧张素转换酶2型(ACE2)是位于X染色体的短臂,我们提出研究这个基因的影响发展的内皮功能障碍和心血管疾病患者咨询的卵巢功能早衰,高大的身材,和多对她的年龄和严重的动脉血管疾病。ACE2基因的影响还没有被研究患者的X染色体畸变。考虑到,在类似的情况下报告,删除减震器Xq可以与复制相关的基因在Xp中;我们认证,高大的身材在我们的病人与复制相关基因通过MLPA(多路结扎-依赖的探针扩增)方法。

2。病例报告

渊源者是28岁,是唯一的女儿nonconsanguineous父母。孕产妇152厘米的高度和父亲的身高161厘米的记录。在她祖先礼物继发性闭经,原发性甲状腺功能减退,胰岛素过多,胰岛素抵抗,卵巢功能早衰。补充测试显示子宫发育不全和小卵巢和hypergonadotrophic性腺机能减退,与正常的雄激素的概要文件和正常生长激素(GH)。她的血清促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)是23.20个人/毫升和23.90 /毫升、分别。她的血清雌二醇是< 10毫克/毫升。血清睾酮和脱氢表雄酮是正常的值(0.28 ng / ml 107 ug / dl,分别)。她的血清胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)是正常的(327 ng / ml)。

外周血淋巴细胞的核型显示46,X,德尔(X) (q22-q27)。身体检查她的巨头,upslanting睑裂,和frontomalar突出。黑棘皮症观察的脖子。上肢有皮肤并趾的第三和双边第五手指指弯曲。在下肢有分离的第一个脚趾;指过短的第四和第五的脚趾左脚和右脚第五手指在第四(图重叠1)。她的身高是186厘米,体重是97公斤(体重和身高超过第97百分位数)。

3所示。方法

3.1。血管超声

与西门子进行颈动脉超声扫描Acuson X700超声波机配备血管健康软件(syngo动脉健康包)和线性传感器从7.5到12 mhz。动脉扫描和直径测量,在纵切面,三个区域(CCA:颈总动脉,CB:颈动脉球和ICA:颈内动脉)。CCA的b型超声图像、CB和ICA段得到记录和图像文件。确定参数的动态在肱动脉内皮功能障碍(手足口病:血流介导扩张)病人的非惯用的胳膊被一个永久的和固定位置允许访问与换能器肱动脉。动脉图像得到3 - 7厘米以上肘前的褶皱与一个线性传感器频率为7.5 MHz。协调心脏舒张期结束时测量。在基底动脉直径的决心后,袖口被远端压力传感器和200毫米汞柱压力申请5分钟,然后迅速发布了阻塞。释放阻塞的第一分钟,动脉直径测量评估应对充血。

3.2。减震器的基因分析MLPA:帕尔斯的分析

影城Ligation-dependent探测器放大(MLPA) probemix P018-G1减震器来寻找PAR1 / PAR2删减和复制,使用制造商指定的条件(MRC-Holland,阿姆斯特丹,荷兰;http://www.mrc-holland.com)。该工具包包含为每个外显子的探针减震器,以及探测器的上游和下游减震器,在那里减震器监管元素位于(CNE)。此外,一些探针X-specific地区的X染色体包含描述大删除。最后,九常染色体参考探测器包括规范化。使用Coffalyser MLPA数据分析。网络软件是免费下载www.mlpa.com。值低于0.7或以上1.3被认为是指示性的杂合的删除(从2比1等位基因拷贝数变化)或重复(拷贝数变化从两到三个或三个以上的等位基因),分别。

3.3。测量ACE2的ELISA

我们使用了一个酶联免疫吸附试验(ELISA)定量测定BioSource ACE2在人类尿液样本提供。多克隆抗体特定人类ACE2已经预镀到96孔酶标。标准和样品用移液管移到目前井和任何ACE2受固定化抗体。结合ACE2被生物素化的反ACE2的多克隆抗体。合共轭链霉亲和素是补充道。洗后,底物的解决方案是补充道。颜色开发界高手数量的比例。颜色开发停止和颜色强度测量。

4所示。结果

血管超声的研究在我们的病人显示1.6毫米的粥样硬化板RCCA(右颈总动脉)和2毫米LCCA(左颈总动脉(图)2)。手足口病在肱动脉我们的病人没有出现在第一分钟血管反应性,这是解释为内皮功能障碍(图3)。

MLPA分析证实了重复,涉及整个PAR1地区和扩散到FANCB基因位于Xp22.2(数字4和5)。注意重复区域的扩展;FANCB基因轨迹非常接近ACE2基因,但后者更着丝粒的位置(图6)。有必要强调MLPA工具包没有控制ACE2基因序列;因此采用ELISA技术,以间接确定基因功能的改变。另一只手一个haploinsufficiency VAMP7基因检测的X染色体的长臂(数字4和5)。这允许我们指定大小的删除在X染色体的长臂蔓延到更多的终端位置比定义为G带状核型。

尿液中ACE2的价值由ELISA检测不到。ACE2与标准的测量值制造商公布的正常对照组(ACE2水平范围在健康的捐赠者的尿液从1到10 ng / ml)。女性和男性控制评价包含在我们组展示了值在正常范围内,包括病人的父母(平均4 pg / ml)。此外,样本的值与继发性闭经的女性相比,那些正常核型(表现出较低的ACE2值在正常范围内)和男性与核型47 Klinefelter综合症,XXY (ACE2的值高于正常范围)。

5。讨论

减震器已知基因发挥重要作用在人类成长的决心。临床症状为身材矮小,性腺的发育不全,在特纳综合症患者躯体畸形造成的部分或全部haploinsufficiency X染色体之一。Ogata et al。5)得出结论,结合超剂量减震器,雌激素缺乏是必要的来解释高地位在许多病人。根据del Rey G et al。9),减震器的组合基因三倍和雌激素缺乏症并不总是产生高的地位。表型的异质性不同患者可能是由于某些变种的染色体组型和我们应该考虑X-inactivation中心的作用,基因位于断点附近也受到影响。在我们的病人,考虑到细胞遗传学公式和添加她的临床特征,减震器基因过剂量可能解释了她的高大身材的雌激素缺乏症。

候选基因,参与肾素血管紧张素系统(RAS)一直在研究最多的一些不同的尝试建立他们的参与心血管疾病的病理生理学。然而,它的影响血管疾病患者的X染色体畸变还不清楚。我们报告的情况下特纳综合征患者的目的是分析核型和心血管表型之间的关系。我们评估心血管风险使用血管超声多普勒和剂量ACE2的ELISA技术考虑到轨迹ACE2基因位于X染色体的短臂。测量他的蛋白ELISA检测不到这个病人。心血管研究表明,快速和无核武器的信号通路参与estrogen-mediated抵御疾病。这个信号已经研究了在血管内皮和平滑肌细胞雌激素及其受体之间的耦合引起的快速激活内皮一氧化氮合酶(以挪士)和一氧化氮(NO)的生产(15,16]。另一方面,实验动物和临床研究表明,RAS明显受到性别的组件17,18]。证据表明,绝经前女性aged-matched男性相比,保护心血管疾病(19]。随着年龄增长,这种心血管保护丢失(20.]。这已经证明了Bukowska et al。20.),17的管理β雌二醇在人类心房myocardiocytes文化显著调节局部RAS通过信使rna ACE2的数量增加,同时导致的表达upregulation AT2R马斯(血管紧张素受体2型)和受体。特别是在我们的例子中,hypoestrogenism可能有助于减少尿液中ACE2值,考虑到,根据文献,ACE2蛋白质的浓度成正比的雌激素在女性。然而,ACE2的察觉价值在我们的耐心让我们假设细胞遗传学异常的类型可能有助于减少蛋白质合成,尤其是当与女性闭经和正常核型正常的价值观ACE2蛋白质。hypoestrogenism可以解释也血管疾病和内皮功能障碍。我们的结果在肱动脉的血管超声是重合的与那些发表在文献中考虑到缺乏血流介导的扩张(血管反应性)是一个依赖的机制。

文献引用删除在X染色体的长臂(Xq)可以表现多种多样的变化周期(月经紊乱、闭经或卵巢功能早衰)。也被描述的部分Xq26可以破坏短臂,有几例描述删除在这个地区与重复的短臂(Xp)。染色体短臂上的重复基因在我们的病人附近ACE2基因位点。G带状核型的决议不允许识别这种改变,临床上怀疑在我们的案例中。SOHX基因的复制,以及其他基因位于Xp,槽MLPA认证方法。这个技术还允许指定删除在Xq的大小控制序列位于染色体的长臂。

总之,我们强调评估病人的临床特点及表型进行不同的遗传研究。最后,我们支持,患者相似的临床特征和Xq删除,需要排除相关的改变在Xp中使用更精确的技术,如MLPA或全息阵列(基于阵列比较基因组杂交)应该被考虑。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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