马凡氏综合征患者和小说在FBN1变体出现双边腘动脉动脉瘤

文摘

我们现在43岁男子与主动脉根部扩张、二尖瓣脱垂,和marfanoid外观出现急性发作的左腿疼痛。他经历了一个多普勒超声显示左腘动脉动脉瘤与血栓。CT血管造影显示双边腘动脉动脉瘤。他的左腘动脉动脉瘤修复后,他被派遗传评估。他被诊断出患有马凡氏综合征(MFS)根据修改后的根特标准,然后接受FBN1排序和删除/复制分析,发现小说在基因致病变种FBN1,用c。5872T>A (p.Cys1958Ser). MFS is a connective tissue disorder with an autosomal dominant inheritance due to pathogenic variants inFBN1编码Fibrillin-1,细胞外基质的主要元素,整个身体和结缔组织。MFS涉及多个系统中,最常见的心血管疾病,肌肉骨骼,和视觉系统。在我们的例子中我们报告一罕见的发现两国在男性患者,MFS腘动脉动脉瘤。

1。背景

MFS是一种遗传性结缔组织疾病的常染色体显性遗传涉及多个系统中,最常见的心血管疾病,肌肉骨骼,目镜系统(1]。它是由致病性变异FBN1编码Fibrillin-1,细胞外基质的主要元素,整个身体和结缔组织(2]。由于生存和改善患者的平均寿命MFS,不太常见的表型特征继续观察(3]。MFS是诊断基于根特标准,考虑临床表现,基因检测和家族史4]。在这份报告中,我们提出一个MFS的男性患者的临床特征,小说致病变种FBN1,两国腘动脉瘤和不同寻常的发现。

2。案例展示

我们的渊源者是一位43岁的北欧血统的男性最初出现急性发作的左腿抽筋痛持续了好几天。在他的左腿疼痛,麻木和恶心。他过去病史是二尖瓣脱垂的重要,主动脉根部扩张脐疝左前交叉韧带(ACL)破裂,和严重的近视与LASIK手术纠正。显示,他的母亲,风湿性心脏病家族史迫使二尖瓣修复由于严重的二尖瓣脱垂返流。经检验,他的腘动脉脉冲4 +双边、边界。他的身高是196厘米,增加手臂span-height比率为1.07。他有轻微的漏斗胸carinatum畸形,轻度脊柱侧凸积极的手腕,拇指迹象,pes扁平,轻微的皮肤条纹。多普勒超声波是由他的初级保健医生(PCP),这排除了深静脉血栓形成(DVT);然而,它显示一个大左腘动脉动脉瘤与血栓测量6.3×3.1×3.4厘米。他接受了CT血管造影显示正常腹主动脉和髂总动脉。 However it showed bilateral popliteal artery aneurysms measuring 3.6 × 4 cm in the left side and 3 × 2.8 cm in the right side (Figure3)。他的左腘动脉动脉瘤修复后通过后与牛颈动脉介入方法,他递交了心脏和遗传评估。他接受了心脏MRI检查有无静脉钆对比政府(图2),显示轻度bileaflet二尖瓣脱垂和主动脉根部扩张(测量46毫米的鼻窦并发)。病人已经规定酒石酸美托洛尔和洛沙坦来控制他的主动脉根疾病、接受选择性主动脉瓣修复当主动脉维度变得接近或达到50 mm。马凡氏综合症的诊断是基于修正后的根特标准的渊源者有主动脉根部扩张(得分:3.72)和系统性的12个(表得分1)。他的经历后进一步确诊FBN1排序和删除/复制分析,发现小说在基因致病变种FBN1,用c。5872T>A (p.Cys1958Ser) (Figure1)。

3所示。讨论

动脉粥样硬化引起的动脉动脉瘤最常见的疾病,尤其在老年病人年龄超过60岁。其他病因,如结缔组织疾病,应该调查在我们年轻的病人,如(5,6]。Fibrillin-1微纤维,通过互动与弹性蛋白和其他蛋白质,提供结构弹性和非弹性结缔组织7,8]。除了建筑的功能,Fibrillin-1起着重要的作用在调节TGF -β复合物在细胞外基质中。TGF -β信号在细胞水平上控制各种流程,如细胞生长、分化和细胞凋亡9,10]。当Fibrillin-1缺陷,它扰乱了正常的结缔组织的体系结构。等组织的弹性纤维,发现主动脉媒体,成为混乱和分散导致的损失导致血管弹性属性不兼容和更容易扩张和动脉瘤的形成10,11]。

致病性变异得到识别在72 - 93%的个人满足临床诊断基于根特的MFS疾病分类学(12,13]。检测致病性变异的可能性减少对那些人不满足根特标准12]。大基因内删除FBN1基因已发现大约有2%的人与MFS没有致病变种被序列分析(14]。

在我们的例子中致病性变异已被确认FBN1基因。C1958S变量没有被发布为致病性或被报告为良性的我们的知识。C1958S变体是一个非保守的氨基酸替换,这可能会影响蛋白质二级结构,因为这些残留在极性不同,费用,和大小。这个替换发生在一个位置是守恒的跨物种在硅片分析预测这种变体可能是蛋白质结构和功能损害。此外,C1958S影响半胱氨酸残基中的钙结合EGF-like域FBN1基因,这可能影响二硫键和预计改变蛋白质的结构和功能。半胱氨酸替换的钙结合EGF-like域代表大多数的致病性错义变化与FBN1-related障碍(2]。此外,其他错义变异的残渣(C1958Y C1958R)也已发表文献中报道与FBN1-related障碍,包括认为新创出现变异,支持这残留的功能意义15- - - - - -17]。最后,与庞大的人口群体变异尚未观察到如ExAC(外显子组聚合财团)数据库(18- - - - - -20.]。基于这些数据,ACMG变体分类指南(21]分类我们的变异致病(iii a)(证据:PM2 PS1, PM5,很少出现BS4,和PM1)。

马凡氏综合征患者周围血管动脉瘤已报告在极少数情况下(5,22- - - - - -24]。描述了双边腘动脉瘤MFS(前两次5,23),但在这些研究中,人们认为常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)是这种表现的主要贡献者5]。在我们的情况下,病人没有任何其他医疗条件除了MFS诊断。腘动脉瘤应正确地调查和修复,因为它们会导致血栓形成或破裂等严重并发症。

基于历史,母亲的二尖瓣脱垂严重返流是由于风湿性瓣膜病而不是遗传结缔组织疾病。然而,这仍然是一个很有可能的可能性随着她的儿子MFS的证实诊断。她还没有接受FBN1测序。

由于其罕见的夫人我们不推荐筛查患者周围血管动脉瘤诊断为夫人,我们不认为这是一个具有成本效益的方法。不过,我们建议腘或其它外围动脉瘤患者,尤其是那些相对年轻和没有风险的因素,应该进行进一步的临床和遗传评估,以确认/排除遗传性结缔组织疾病的可能性。

总之我们描述的情况下一个43岁的男性小说在FBN1致病变种引起马凡氏综合征罕见的表现型的双边腘动脉瘤。医学遗传学的进一步发展将导致表型的持续扩张和发现如上所述。

缩写

MFS:	马凡氏综合症
ACL:	前交叉韧带
ADPKD:	常染色体显性遗传多囊肾疾病。

伦理批准

随后的过程都是按照道德标准的负责任的人体试验委员会(机构和国家)和1975年的赫尔辛基宣言,2000年修订的(5)。

同意

知情同意是获得所有患者被纳入研究。

的利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者做出实质性贡献的概念或设计工作或收购,分析,或数据的解释工作,起草工作,或者修改它至关重要的知识内容,最终版本发布,批准,同意负责所有方面的工作在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。

确认

梅奥诊所,个性化医学中心提供资金支持调查员。

引用

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