Freeman-Sheldon综合征:撒哈拉以南非洲首例分子确诊病例

抽象的

我们举报了一个雄性婴儿的案例，患有Freeman-Sheldon综合征的特征迹象，一种罕见但可识别的严重血型常染色体的远端腺瘤病变。诊断是基于综合征的独特临床特征，并通过遗传分析证实，显示了DE Novo畸形突变C.2015G> A（P.ARG672HIS）myh3.基因。我们强调了患者的不同特征，并描述了Freeman-Sheldon表型的病因和如何处理其临床并发症。据我们所知，这是撒哈拉以南非洲第一个经分子确诊的Freeman-Sheldon综合征病例。

1.介绍

首次在1938年报道的弗里曼和谢尔顿最初被称为颅骨症患者营养不良[1]，Freeman-Sheldon综合征（FSS; OMIM＃193700），也称为Craniocarpal-tarsal发育不良，风车叶片手综合征，远端腺血清型2A和吹口哨综合征，是一种罕见的多个先天性挛缩综合征。它是在常染色体主导模式中遗传[2大多数病例是偶发的，没有家族史。其特征是面部和远端肢体挛缩，最常见的是小口畸形伴噘嘴，喜趾畸形伴手指尺侧偏移和脚掌马蹄内翻。面部特征包括小颌、小舌、高拱腭、下颌垂直皮肤褶皱、h型下巴酒窝和典型的“面具”相。其他特征是牙齿拥挤，斜视和听力损失。脊柱侧凸可能出现在生活的后期。语言和运动发育迟缓;然而，认知发展和预期寿命通常是正常的。到目前为止，已经报道了大约100个具有特征性临床表型的个体[3.]．2006年，胚胎肌凝蛋白重链运动域的错义突变揭示了基因基础myh3.编码胚胎肌凝蛋白的基因，肌凝蛋白是骨骼肌细胞收缩复合体的蛋白质之一[4]．

在非洲大陆，坦桑尼亚已经报告了FSS [5，南非[6，和埃及[7]．据我们所知，我们在此描述了来自撒哈拉以南非洲的第一个分子证实的FSS患者，其中myh3.突变分析揭示了一种复发性致病畸变突变。

2.案例报告

一名男性新生儿出生后不久被转到我们医院。他是由母亲带来的主要主诉面部，生殖器，上肢和下肢畸形自出生。足月出生，孕39周，自然顺产，出生体重3.1 kg，第1分钟APGAR评分5分，第5分钟APGAR评分7分。他是健康的非血亲父母所生的第4个孩子。所有其他儿童都活着，发育良好，没有先天性异常。目前，母亲36岁，父亲45岁。母亲在怀孕期间大约每月饮酒一至两次，从不过量。家谱分析显示，其他家族成员均未出现同样的异常。

在检查中，一个活跃的新生儿被看到意识水平正常和粉红色的房间空气。他体温过低(33.5°C)，呼吸急促(77次/分)，心率适合该年龄(147次/分)。如图所示1在美国，他有多种颅面部畸形，包括小颌和低位耳，一个又宽又平的鼻梁，眼距过远，斜眼，小口，以及噘起的嘴唇，看起来就像他在吹口哨。多发性挛缩包括双手喜趾，手指处于“风车叶片位置”，右侧先天性垂直距骨，左侧马蹄内翻。在泌尿生殖系统检查，脉络肌(向下弯曲的阴茎)被看到没有尿道下裂。最初，通过鼻胃管给予表达的母乳。还下令进行其他调查，如脑和心脏超声波;但是，由于母亲的经济拮据，不能进行手术。后来，医生教这位母亲如何用挤出的母乳通过容器喂养婴儿，并建议她开始使用Ponseti方法矫正马蹄倒置足。该患儿于第10天出院，并在物理治疗和儿科进行了随访。

根据病史和体格检查，临床诊断为FSS。采集静脉血并送往荷兰奈梅亨大学医学中心的基因组诊断Nijmegen，以确认临床诊断。

DNA序列分析myh3.基因揭示了杂合的畸形突变C.2015G> A（P.Arg672His），两者父母都没有。这种突变是致病性的，因为它是de novo，已经发表了[4)，而根据ExAc浏览器，在超过60000个可能是健康个体的外显子组(http://exac.broadinstitute.org)．

3.讨论

远端关节挛缩(DA)是一种遗传性的原发性畸形，包括多处先天性上肢和下肢挛缩，例如，趾亢、屈曲皱褶缺失/发育不全、覆盖手指、马蹄内翻足、跟骨外翻畸形和垂直距骨。Bamshad等人对9组进行了分类，每个组按与DA1相似度的顺序进行了数字标记，并将其作为模型无序;即DA2比DA9更接近于DA1 [8]．除了先天性上肢挛缩和下肢挛缩外，每一种畸形都有其独特的特点。

FSS (DA2A)是最严重的远端关节挛缩，而Sheldon-Hall综合征(SHS, DA2B)是最常见的。SHS和FSS有显著的表型重叠，经常导致两者之间的误诊，尤其在儿童中。FSS和SHS均有口面部表现，SHS缺乏哨子脸和下颌h型酒窝[4，9]．与FSS相比，SHS中存在遗传异质性，其中，除了myh3.突变，在TNNI2，TNNT3， 和TPM2［9，10]．2006年，严格的典型FSS临床标准由Stevenson等人发表。其中包括上述DA的两种或更多种临床表现的存在加上小挤压口的存在，突出的鼻涕褶皱和下巴的H形凹陷[11]．由于所有这些标准在我们的病人中很明显，它不是很难达到临时诊断。然而，FSS的临床表现存在广泛的变异性，以至于只有该疾病的口腔面部表现才能在没有肢体异常的情况下出现[12];因此，经常需要进行基因分析来加强诊断。

FSS是由胚胎肌凝蛋白重链突变引起的myh3.基因，出现在17号染色体的短臂上。MYH3蛋白有助于骨骼肌细胞的产生，骨骼肌细胞对出生前肌肉的正常发育至关重要。当人类接近妊娠末期时，骨骼肌中MYH3的表达被发现下调[13]，建议在出生后挛缩不进行，并且不会在后期影响收缩函数。然而，最近的一项研究表明了突出的结果[14]．我们患者的基因分析显示FSS中最常见的突变是杂合错义突变c.2015G>A (p.Arg672His)，约占45%myh3.在fs突变。

一项基因型-表型相关性研究显示，通过使用严重程度评分系统(范围从0到37)，考虑了四肢和面部的身体状况，以及DA的自然史[15]， p.Thr178Ile突变为最严重的表现型，p.Arg672Cys突变为最轻的表现型，p.Arg672His突变为中等严重。这三种突变加起来占90%以上myh3.FSS中的突变[16]．Beck等人。发现P.Arg672HIS突变患者的严重程度评分范围为4至15，平均值为9.2。大多数临床可变性似乎是下肢特征[16]．

突变可能会偶发地出现在一个家族的第一例FSS中，就像我们的案例一样，也可能会作为常染色体显性特征代代相传[2有50%的机会把它传给后代。在与正常父母的亲缘关系中发生FSS(但没有分子证实)提示一种常染色体隐性遗传模式[17- - - - - -19]，有2个兄弟受感染，也有x连锁隐性遗传的报道[20.]．最近，已经观察到具有FSS的女孩的表型正常父母的马赛主义[21]．正如Stevenson等人所建议的那样。［11]，这些病例可能是由于父母的镶嵌主义。myh3.突变并不是FSS独有的。在SHS (DA2B)中也发现了这些基因[4]和多个翼状综合征（DA8）[22和最近的常染色体显性脊椎骶跗骨融合综合征[23]．

显然，像FSS这样的复杂疾病的管理需要多学科的方法，从出生开始。由于典型的口面部表现如小口症(噘嘴)、小舌症和小颌症，许多新生儿FSS由于无法在乳头周围形成紧密的密封而经历喂养困难。纯母乳喂养很少起作用;因此，在婴儿出生后的头几个月甚至更长时间里，使用特殊的奶瓶顶部乳头、胃管或鼻胃管、胃造瘘管或挤出母乳并用小容器或勺子喂养婴儿等替代方法已经被使用。无论采用何种方法，连合切开术都显示出喂养能力的改善[11]．双侧连合切开术后使用患者定制的动态口腔连合牵开器对治疗小口畸形和防止手术干预后数月发生的瘢痕挛缩的复发是有效的[24]．

远端肢体挛缩应通过早期物理治疗处理，其中可以用于缩略图等序列的操纵技术，例如Ponseti方法。在难治性早期干预的情况下，也可以采用外科校正。与Talipes Equinovarus不同，垂直距离很少响应单独的拉伸和铸造;然而，通过协调和k线的早期连续操纵和铸件的组合随后是有限的手术校正，显示出是成功的[25]．

FSS患者一生中需要多次住院和手术，平均每人17例和10.3例[11]．这些手术的目的是尝试纠正表型表现。这些手术中的一些最有效地在特定年龄组进行，例如，致力于克服喂养困难和言语延迟的剪裁术，而近期可以进行纠正外科手术，一旦保守管理失败，一旦保守管理失败。因此，咨询父母/监护人的所有这些管理问题都很重要。

FSS患者在手术过程中会出现许多并发症。最常见的是插管困难[26，27]，继发于小口症、高弓腭和小颌，神经肌肉阻滞或全身麻醉不能改善[28]．喉罩的使用[29]用于短期手术和纤维支气管镜检查[30.都在这些患者困难的气道管理方面取得了成功。FSS患者另一个多次观察到的并发症是恶性高热[26，31Stevenson等人报道的频率为16%。[11]．它通常与使用挥发性麻醉剂，例如氟烷诱导，或使用或不使用肌肉松弛剂如琥珀胆碱。这是一个条件的肌肉进入hypermetabolic状态导致高温热产生的结果,增加心率、酸中毒的呼吸、肌肉僵硬,和横纹肌溶解从而导致急性肾损伤,最终多器官功能障碍综合征和死亡,如果不积极治疗。因此，当考虑手术时，应避免使用挥发性麻醉药和去极化肌肉松弛剂，应在有准备处理这些并发症的设施中进行。

总之，FSS是一种罕见但可识别的，通常是严重的，常染色体显性类型的DA，由于突变myh3.基因。我们描述了第一位来自撒哈拉以南非洲的FSS患者myh3.突变被发现。FSS患者从出生起就应由多个医学领域的保健专业人员进行评估和管理，包括儿科医生、牙医、麻醉师、骨科和颅面外科医生、理疗师、和职业治疗师来衡量他们的表现型表现的严重程度并创建一个适当的个性化管理计划。

的利益冲突

作者声明本论文的发表不存在任何利益冲突。

致谢

作者要感谢家属的参与和知情同意，对该病例报告进行DNA分析和发表。他们还要感谢乞力马扎罗基督教医疗中心允许他们与患者密切合作，并披露了病例档案中所附的所有必要文件。最后，作者要感谢荷兰奈梅亨大学医学中心的基因组诊断Nijmegen，感谢他们在没有额外费用的情况下帮助他们得到最终诊断。

参考文献

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