x -连锁鱼鳞病的神经学表现:病例报告及文献复习

摘要

一名5岁男孩出现轻度自闭症和注意力缺陷多动障碍(ADHD)。染色体芯片显示Xp22.31位点有1.7 Mb缺失，与x连锁鱼鳞病(XLI)一致。进一步检查发现，他的腹部和胫骨前区域干燥、鳞状皮肤。仅涉及STS基因突变或复发性~ 2mb缺失的患者可能出现ADHD，而那些包含NLGN4基因的较大缺失的患者可能同时出现ADHD和自闭症。然而，我们的患者表现为轻度自闭症和ADHD，尽管只有复发性缺失而没有NLGN4缺失。这种神经学表现值得注意，作为临床管理的实际目标。

1.介绍

X连接的Ichthyosis（XLI）是一种X链接的隐性障碍，其患病率约为1：4,000，由于酶类固醇硫酸酶的缺乏而展示干燥，鳞片状皮肤[1]．虽然突变只涉及STS基因或反复出现的~ 2mb缺失的患者可以表现为注意缺陷多动障碍(ADHD)，但那些较大的缺失包括邻近基因如神经胶质素4 (NLGN4)可能表现为除ADHD之外的自闭症[2，3.]．

我们报告了一例XLI多动症和轻度自闭症，由于复发的~ 2mb缺失，NLGN4基因幸免。

2.案例介绍

一名5岁男孩(43英寸，50百分位数，42磅，50百分位数)到帕克赛德医疗集团(加州高地)进行神经学评估。他的母亲记得，根据血液测试和羊膜穿刺术，他被告知可能有智力障碍;然而，没有这些测试结果。另外，妊娠史和分娩均正常。他出生时重6磅10盎司(第20百分位)，14个月时能走路，8-9个月时能说“妈妈”和“爸爸”。在童年早期，他不想和其他孩子呆在一起。他坚持例行公事;例如，当他的父亲改变他最喜欢的电视频道时，他会变得非常生气。他会说西班牙语和一些英语。他接受过学前阶段的特殊教育，他能数到100。 However, he could not focus in school. He was diagnosed with ADHD and mild autism based on the DSM V criteria by a child psychologist six months prior to the neurology visit. He was started on amphetamine-dextroamphetamine ER 10 mg daily, which improved his behavior both at home and at school. He started participating more in group activities. On exam, he was found to have a high anterior hairline, a triangular face, a short chin, widely spaced eyes, prominent nasal bridge, and conical teeth (Figure1）.无角膜混浊和耳前鳞片。他能够回答关于他的名字、年龄和他喜欢的东西的问题，但缺乏互惠和眼神交流。没有抽搐。然而，他很烦躁，等不及轮到自己，到处乱逛，用西班牙语说得太多了，有时还打断父母的话。因此，他的Adderall XR被增加到每天20mg，但他变得哭泣和情绪化;因此剂量降低到每天10mg，但7个月后剂量必须增加到每天15mg，因为他持续的ADHD症状。他还在夜间服用胍法辛0.5 mg治疗失眠。值得注意的是，他有哮喘病史，并正在接受布地奈德0.5 mg/2 mL混悬液和孟鲁司特4 mg每日治疗。家族史无显著差异。 He has an 11-year-old healthy sister. There was no history of consanguinity. His EKG was normal. There was no history of seizures; EEG was not performed due to lack of cooperation. His lab results were all normal (cholesterol, TG, HDL, LDL, FSH, LH, TSH, ACTH, vitamin A, free retinol, and plac Lp PLA2) except for human growth hormone, which was elevated (1.6 ng/ml; normal range 0.01–0.97 ng/ml). He tested negative for fragile X syndrome with 29 CGG repeats. Chromosomal microarray (CMA), performed at the Mayo Clinic (Rochester, MN), demonstrated a 1.7 Mb deletion at Xp22.31 (Figure2)，包含6个基因;STS、pseudouridine 5 ' -磷酸酶(PUDP)、microRNA 4767 (MIR4767)、可变电荷、X-linked (VCX)、patatin-like phosplipase domain containing 4 (PNPLA4)、microRNA 651 (MIR651)，与XLI的诊断一致[4，5]．CMA使用拷贝数和单核苷酸多态性(SNP)探针在全基因组阵列(CytoScan HD平台)(Affymetrix)上进行。该阵列的全基因组功能分辨率约为30kb的缺失和60kb的重复。腹部和胫骨前出现干燥鳞状皮肤(图1)在收到阵列结果后得到确认。没有隐睾的迹象。由于没有保险，患者的母亲无法接受检测。

3.讨论

在这里，我们报告了一个XLI病例，在Xp22.31位点缺失1.7 Mb，包括STS基因和其他5个基因。除了XLI的经典特点外，皮肤干燥，鳞片状(图1）他还介绍了ADHD和轻度自闭症。在怀孕期间，他的母亲召回了一些不可用的血液测试，但大概他们显示出低缀合的雌醇的低或不可检测的血清水平，这可以在XLI中看到。

XLI是由Sedgwick于1863年描述的[6]．XLI为x连锁隐性;因此，它几乎只发生在男孩身上，患病率约为1:4 000 [1]．这是由于位于X染色体短臂远端STS基因突变或缺失导致的类固醇硫酸酯酶缺失所致(Xp22.31) [7]．XLI表现为干燥、鳞状皮肤(鱼鳞病)、皮肤病变、角膜混浊和隐睾[1]．仅涉及STS基因或复发性〜2MB缺失的突变患者可能存在于ADHD中，而缺失较大的那些（不仅涉及复发性〜2 MB缺失中的STS或基因，而且还可以存在其他相邻基因如NLGN4）与adhd和/或自闭症[2，3.]．由于只有STS突变或复发~ 2mb缺失的患者没有表现出任何自闭症特征，人们认为在较大缺失中丢失一个或多个邻近基因是导致自闭症的原因[3.]．

在我们的患者中，染色体芯片显示复发的~ 2mb缺失，包括以下基因:STS、PUDP、MIR4767、VCX、PNPLA4和MIR651。PUDP、MIR4767、MIR651基因的生物学作用尚不清楚，其意义尚不明确。PUDP编码卤酸脱卤酶类(HAD)水解酶超家族成员;然而，所编码的蛋白质没有已知的生物学功能[8]．MiR4767和MiR651没有关于其目标的信息[8]．VCX（可变电荷，X-LINKED）基因属于VCX / Y基因家族，所有这些都是专门在雄性生殖细胞中表达的。虽然认为VCX / Y基因编码小型和高度带电的核蛋白，但其功能尚未阐明[8]．虽然关于VCX3A与异常的神经认知表型之间的联系有矛盾的报道，但与我们的患者(VCX)的基因缺失或与其他基因家族成员(VCX2, VCX3B)没有相关性[9，10]．PNPLA4编码磷脂蛋白磷脂酶的磷素类的成员，其具有三酰基甘油脂肪酶和己酰化酶活性。pnpla4可参与脂肪细胞甘油三酯稳态[11]．它也被认为是自闭症的致病基因[7]．STS属于硫酸盐酶家族，可以水解几种3- β -羟基甾体硫酸盐，特异地将脱氢表雄酮的硫酸盐形式转化为DHEA- s [8]．这些都是对神经生理和行为过程有影响的神经类固醇。血液中DHEA水平较低与ADHD表型有关[12]．这可以解释XLI患者STS基因功能缺失与ADHD之间的联系。此外，动物研究表明STS基因可能与注意力相关[13]．

Kent等人[2]的研究报告显示，在25例伴有STS点突变或复发~ 2mb缺失的男性患者中，40%的患者符合DSM-IV的ADHD标准(与人群比率相比;3.6%)，其中80%为疏忽型。其中5人符合自闭症谱系障碍或相关语言/交流障碍的标准，所有人都有异常大的STS基因缺失和NLGN4基因缺失。单纯STS突变或复发~ 2mb缺失的男性没有表现出自闭症的困难。因此，NLGN4被认为是XLI患者缺失较大的自闭症的致病基因。

然而，在我们的患者中，复发的~ 2mb缺失(包括STS、PUDP、MIR4767、VCX、PNPLA4和MIR651，但保留NLGN4)足以导致轻度自闭症和ADHD。

我们的病例报告强调了神经学评估对XLI的重要性，因为它与ADHD和自闭症的关联，特别是那些有复发性~ 2mb缺失和那些更大的缺失，包括NLGN4。此外，我们建议报告这些缺失的临床细胞遗传学实验室在解释这些缺失时，除了皮肤表现和其他临床特征外，还应指出神经学表现的风险。总之，我们希望提高神经学家和遗传学家(实验室和临床)对XLI神经表现的认识。

4.材料和方法

采用上述方法提取基因组DNA并进行染色体芯片分析[14]．照片获得了母亲的知情同意。

信息披露

不需要进行统计分析。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考

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2. L. Kent, J. Emerton, V. Bhadravathi等人，“x -连锁鱼鳞病(类固醇硫酸盐酶缺乏症)与注意缺陷多动障碍、自闭症和社交障碍的风险增加有关，”医学遗传学杂志，第45卷，第4期。8, pp. 519-524, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
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11. P. A. Wilson, S. D. Gardner, N. M. Lambie, S. A. Commans, D. J. Crowther，“人类patatin样磷脂酶家族的特性”，脂质研究杂志(第47卷第40期)第9页，1940-1949,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
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