小型甲基丙酮酸血症mut基因突变

抽象的

一个5岁的男孩介绍了经常发烧的发烧，喂养问题，嗜睡，从11个月的岁月，体重增加差。他被录取和评估了代谢原因并被诊断为具有甲基羟基酸血症（MMA）。他被vit B12和肉毒碱补充剂治疗，并在过去3年中进行了随访。下一代测序（NGS）的突变分析，补充了Sanger测序，揭示了两种新的变体mut分别在外显子5和外显子3中负责MMA的基因。最近他开发了令人透视运动，包括orofacial的腹腔肿瘤。随着NGS的出现，具有Sanger测序的明智地使用NG可以帮助识别致病可能的致病性突变。

1.案例介绍

孩子们在11个月的第一次呈现，发烧，呕吐，饲养和嗜睡的投诉。在考试时，他患有帕尔兰和痛苦，并且是昏昏欲睡的。进一步的评价旨在提示具有正常电解质，血糖（94mg / dL），维生素B12和同型半胱氨酸的酮尿（尿酮-3+）高阴离子间隙代谢酸中毒。血浆氨是118个单位，血浆乳酸盐为2.9单位。TMS是正常的，但尿GC-MS显示出升高的3-OH丙酸[12.39保留时间（RT）]以及升高的丙酸甲基丙酸[16.92 rt，提供图 那在线提供的补充材料https://doi.org/10.1155/2017/8984951.]。从那以后，这个孩子正在低蛋白质饮食，肉碱，生物素，硫胺素和维生素B12注射。此后的孩子在多次（7次）接受急性失代偿并根据协议进行管理。为MMA发送突变分析，其显示出在外显子5的单一杂合物畸变变体C.976 A> G（P.ARG326LY）mut基因（基因组坐标：CHR 6：49421405）作为一种不确定意义的变体。染色体微阵列分析未透露任何可能破坏基因的主要缺失或重复。由于外显子3和外显子6未被Ngs充分覆盖，因此通过对靶向外显子进行的Sanger测序进行进一步评估，并且鉴定出外显子3 C.753g> a（p。=）的第二突变。发现变体对SIFT数据库分数（提供数据）造成损害。它们也预计在Polyphen-2和突变品尝方面是有害的，并且在EXAC数据库中没有发现。在4岁时，MRI大脑在前迁移术中展示了多焦囊肿脑膜肿的变化，周围的脊髓源性，主要是在前零地区（图1）。

在最新的入学儿童中，被发现以夸张的深度肌腱反射克隆的完全震颤，广义高渗和广义Dystonia的形式具有新的神经系统发现。他用静脉内葡萄糖和碳酸氢钠治疗，并继续肉毒碱并注射维生素B12。血浆氨是18个单位，乳酸水平为4.9个单位。重复脑膜脑肿瘤，揭示了双侧基底神经节高原提出了代谢中风。在急性危机沉降后，他被排放在肉毒碱上，注射维生素B12和三己酰胺基。父母在下次怀孕的预后和产前诊断咨询。

2.讨论

MMA呈嗜睡，酸中毒，低血糖/高血糖，酮症和复发发作。MMA由于mut基因突变通常导致严重的表型，案例约为35-40％是由于新的突变[1那2]。可以有致命或非抗体，缺失，插入等导致临床表型。NGS技术的出现使得在几个人群中能够更好地表征突变。然而，Sanger测序仍然是这些病例的分子测试中有用的辅助。有时在NGS中，由于外显子的不完全覆盖，如果存在强烈的临床怀疑，则需要桑格测序来寻找突变。通过仔细使用两种技术，我们可以找到负责临床状况的两种变体。在沙特研究中，在60名MMA患者，废话，畸形和颤抖突变中被检测到mut基因[3.]。43例中国患者的另一项研究确定了8个复发性突变和10个新突变[4.]。在15名临床诊断的MMA患者中，鉴定了一种新的外显子12突变mut具有预测致病性的基因。在这里，我们确定了两种新型变种，一个在外显子3中，另一个在外显子5中mut基因。两者都标记为未知意义（VUS）的变体。外显子3变体是同义变体，并且在Clinvar之前已经报道了不同的​​核苷酸变化C.753g> C（P.Lys251ASN）。一些同义变体也可以影响拼接或蛋白质功能并导致临床表型。所识别的外显子5变体是新的，但在Clinvar中报道了另一个关闭变体C.977 G> A（P.Arg326）。发现该变体对生物信息分析有害，并未在EXAC数据库中找到。本例中鉴定的两种变体可能会解释孩子中MMA的表型。

mut- 在大多数情况下，相关的MMA预后差。即使早期诊断，也可能不会改善饮食和补充剂可能不会改善结果。需要早期识别和适当治疗急性危机。代谢卒中有时会在没有急性代谢失代偿的情况下出现，因此每次访问都有细致的神经学检查是有用的。治疗的选择包括早期肝移植[5.未来可能是基因治疗。遗传咨询和产前诊断有助于这些家庭制造生殖决策。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者愿意承认Dhiti Omics Technologies PVT Ltd，有限公司有助于突变分析。

补充材料

参考

1. K. Splinter，A.-K.Niemi，R.Cox等人，“与甲基醛酸影响的儿童和家庭有效的健康生活质量受损”基因咨询杂志，卷。25，不。5，pp。936-944,2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
2. A. R. R. Devi和S. naushad，“靶向exome测序，用于鉴定甲基甘露出核酸核症的互补群：南印度经验，”临床生物化学，卷。50，不。1-2，pp。68-72,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
3. F. Imtiaz，B. M.Al-Mubarak，A.Al-Mostafa等，“60名沙特甲基丙醇酸血症患者的”突变的突变谱“Jimd报道，卷。29，pp。39-46,2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
4. L.-S.汉，Z.Huang，F. Han等，“中国甲基羟基酸血症患者的临床特征和Mut基因突变谱：鉴定十个新的等位基因变种”世界儿科杂志，卷。11，不。4，pp。358-365,2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
5. M. Spada，P.L.Calvo，A. Brunati等，“肝脏移植在严重的甲基甘油酸中：越快，更好，”小儿科杂志，卷。167，没有。5，p。1173,2015。查看在：出版商网站|谷歌学术

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