尿素周期缺陷:非药物基因A208T突变伴早发性疾病，扩大临床表型

抽象

鸟氨酸酶缺乏症（OMIM：311250）是尿素循环障碍中最常见的疾病，占近50％的所有案件。我们报告两月龄的男病人，谁出席，因为低瓜氨酸水平和高架谷氨酰胺通过与串联质谱扩大新生儿筛查检测到瓜氨酸比我们医学遗传学咨询的情况。他是无症状的男性，有正常的身体检查和适当的神经发育的里程碑。病人有一个哥哥谁在18个月大的严重和突然的高氨血症和姨母谁突然两岁死啦死啦的家族史。他有高的血浆浓度铵和确认的OTC突变（p.A208T）。通常情况下，这种突变会导致成年男性迟发性的OTC缺乏症。然而，这份报告提出了关于先前描述为迟发性引起的疾病，这可能会导致严重的高氨血症，并在幼年死亡的高风险突变意识。

1.简介

尿素循环障碍(UCD)包括至少八种情况，由缺乏一种氮代谢的必要蛋白质引起[1]。不同程度的缺乏或完全没有任何这些酶的活性的铵和其它代谢产物几个小时或几天内是有毒的出生后的累积结束了[2]。高氨血症可导致严重中枢神经系统功能障碍[3.]（Gropman等人，2007）通过改变氨基酸和神经递质的途径，并通过与正常脑能量代谢和氧化应激[干扰2]。铵毒性脑引发的不可逆损伤，由于皮质萎缩，水肿，和脱髓鞘，导致痉挛，昏迷，甚至死亡[2]。尽管进行了积极的治疗，幸存者仍可能出现智力障碍，这与高氨血症发作的频率、严重程度和持续时间直接相关[4]。

鸟氨酸转移酶（OTC）缺乏症（OMIM：311250）是UCD [最常见的原因5- - - - - -7]，占近50％的所有案件[8]。这是一种x连锁疾病，其中半食子的男性几乎总是有症状，大约20%的女性携带者根据溶化模式可能出现一些神经认知缺陷[9,10]。

场外是催化以形成瓜氨酸氨甲酰磷酸和鸟氨酸的反应中，用于从铵形成无毒的尿素的主要工序的线粒体酶[8]。OTC缺乏症的临床症状是酸铵的毒性作用的结果，包括经常性呕吐，嗜睡，hyporexia，神经行为的变化，和癫痫发作。生化测试表明血浆谷氨酰胺的仰角和尿乳清酸的水平升高。

The OTC gene (Xp21.1) contains ten exons and nine introns which codifies a protein of 322 amino acids (36.1 kDa) expressed in the liver and the intestinal mucosa [9,11,12]。OTC基因中约有417个致病突变[4]。其中大部分是误义，导致氨基酸取代，从而影响酶的功能或结构[9]。急性新生儿高氨血症昏迷或新生儿死亡到无症状成人[表型范围13]。

临床表型与基因型有一定的相关性。几乎所有在生命最初几天出现急性高氨血症的患者都昏迷，或铵含量峰值超过1000μ与晚发病和较温和表型的患者相比，突变会使酶活性完全丧失。因此，OTC缺乏症患者中发现的一些突变与发病早、病情严重有关，而有些患者与晚发性疾病或无症状相关[4,6]。

我们在患者报告OTC缺乏的情况下，与早发性高氨血症，有一个哥哥谁在18个月的年龄，因为严重的高氨血症，神经功能迅速恶化，脑死亡的死亡的家族史。本例患者进行先前报道轻度的高氨血症的迟发性原因特定突变。

2.病例报告

我们提出谁被带到我们的门诊在两个月大，因为低瓜氨酸水平和高谷氨酰胺对瓜氨酸的比例，通过串联质谱扩大新生儿筛查发现的无症状的男性的情况。他出生在39周妊娠剖宫产，从两个健康nonconsanguineous父母的顺利怀孕后。Birth weight was 3.510 g and length was 51 cm. The patient was in good general conditions; physical examination and neurodevelopmental milestones were normal by his age. Family history was significant in the patient: he had one older brother who died at 18 months old from severe and sudden hyperammonemia leading to neurological deterioration, respiratory alkalosis, and brain death. He was born after a full-term uneventful gestation, by cesarean section. Birth weight was 3600 grams and length was 56 cms. He received exclusive breastfeeding for three months, after that he was placed on milk formula until he was six months old when complementary feeding was started. He was healthy until he was 18 months old when he started having continuous vomiting during three days, poor feeding, and deterioration of consciousness. Ammonia levels were found to be suddenly high. He deteriorated rapidly afterward and died three days later. A medical autopsy was done, without any significant findings. No further molecular studies were performed. Family history was also significant for the sudden death of a maternal aunt at two years old.

病人发现高氨血症生化分析（138.1 μmol/L，正常值:27.2-102μ摩尔/ L），其呈持续性，与部分地补偿呼吸性碱中毒。High-performance liquid chromatography (HPLC) measurement of serum amino acids revealed high levels of glycine (559 mmol/L; normal value up to 426 μmol / L),丙氨酸(1090μmol / L;正常价值高达474 μ摩尔/升），鸟氨酸（132 μmol / L;正常值可达130μ摩尔/升）和谷氨酰胺（1464 μmol / L;正常值可达426μ摩尔/升）和显示瓜氨酸的低血浆水平（4- μmol / L;正常值:9-38)，尿乳清酸4.7 mmol/mol，肌酐正常值:1.0-3.2 mmol/mol。

生化轮廓是非常可疑的鸟氨酸转移酶缺陷。凝血研究，肝酶，肾功能检查均正常。我们进行的8个基因（ALDH18A1，ARG1，ASL，ASS1，CPS1，HMGCL，OAT和OTC）揭示OTC基因的外显子6（c.622G> A）半合子突变，其确定基于NGS-面板测试通过在蛋白质（p.A208T）苏氨酸取代丙氨酸。病人被置于定期门诊随访和低蛋白饮食治疗，取得了良好的代谢控制。

3.讨论

OTC缺乏症是最常见的遗传尿素生成的疾病为1的患病率估计在62000至1在77000 [8,14,15]。在严重的高氨血症的所有情况下，OTC缺乏症应始终被视为一个鉴别诊断。古典形式与新生儿发病，严重的高氨血症和昏迷被公认为是本病最常见的表现;然而，一些研究报告了OTC缺乏症比那些发病的新生儿发病个体的新生儿期后所占比例较小[1]。

迄今为止，大约有417致病突变据报道，在OTC基因[4]。其中大多数是单碱基对置换引起的误义或无意义突变，而较少的部分是由于缺失、插入、剪接位点突变和调控突变[16]。许多作者已经汇报了OTC基因突变导致迟发性或早发性疾病[8,17]。

我们的患者有突变（A208T），先前报道的突变在成年男性引起迟发性疾病，因为这种突变保持约4％的残留酶活性（Ausems等，1997;塔奇曼等，1994; Cavicchi等人，2014）。值得注意的一提的是，患者的哥哥死于昏迷，高氨血症的婴儿时期，这表明酶的无残留活性。在另一方面，我们的患者在早期的年龄呈现高铵水平，是本人无症状。

虽然A208T突变通常在男性迟发性疾病中被描述，但有报道称在一个有3名患者的家庭中，该家庭在4个月大时死亡[18]。在这里，我们描述了一位患有持续性但无症状高氨血症的病人，他有一个重要的兄弟家族史，他死于早期因为严重的高氨血症，他的OTC基因可能有相同的突变。

同样值得注意的一提的是他的姨妈介绍猝死在两岁没有解释，这可以追溯与OTC缺乏兼容。女性谁是杂合子可能是代谢压力下在成年后症状[19]，因为偏斜X染色体失活的不同图案。然而，她在婴儿期死亡与像感染或任何其他代谢压力没有明显的触发条件。此外，它必须说，特别是A208T突变已在杂无症状女性[先前报道18]。

该报告提高了人们的认识，先前在文献中描述的迟发性疾病突变可能在重度高氨血症患者中发现，这些患者有很高的早期死亡风险。

利益争夺

作者宣称，他们没有竞争的利益。

参考

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