小儿癫痫脑病的早期STXBP1乳酸酸血症患者和正常的线粒体呼吸链的功能

文摘

广泛的临床表现与突变有关突触融合蛋白结合蛋白1 (STXBP1),包括多种形式的癫痫,nonsyndromic智力障碍、运动障碍。STXBP1突变最近与线粒体有关病理学,尽管目前尚不清楚这种表现型是基因紊乱的核心特性的一部分。我们报告一个7岁的男孩提出了难治性癫痫的诊断评估,情景性共济失调、震颤、休息和演讲回归后一段明显正常的早期发展。轻微的乳酸酸血症检测的时候有一次一个并发疾病。由于关心线粒体疾病、眼科评估执行显示双边midperiphery色素斑点状阴影。光学相干断层扫描(OCT)测试演示了一个双边增厚perifovea神经节细胞层。骨骼肌活检分析显示没有线粒体异常或呼吸链功能障碍。外显子组测序确定了新创c。1651C>T (p.R551C) mutation inSTXBP1。虽然在一些人线粒体功能障碍已经被报道,我们的渊源者只有轻微的乳酸酸血症和骨骼肌组织线粒体疾病病理学的证据。因此,线粒体功能障碍不是一个专性的特点STXBP1疾病。

1。介绍

突触融合蛋白结合蛋白1 (STXBP1)或MUNC18.1第一次被视作造成小儿癫痫(2008年1]。从那时起,杂合的突变携带者的表型范围已经扩大到包括与suppression-bursts early-onset-epileptic脑病(EESB) Ohtahara综合症,西综合症,非保密婴儿痉挛症,nonsyndromic智力残疾,nonepileptic运动障碍(总结了2])。因此,表现型很难建立共识。在这里,我们报告一个7岁的男孩提出了难治性癫痫的诊断评估,情景性共济失调,静止震颤、演讲回归后一段明显正常的早期发展,和关心可能的线粒体疾病根据轻微时乳酸酸血症并发疾病的识别。

2。案例展示

线粒体遗传学诊断诊所提供的渊源者在费城儿童医院的7岁的评价癫痫和发育迟缓。他是一个白人男性出生的23岁的母亲在妊娠38周重复剖腹产。怀孕是由烟草使用和复杂的一个插曲脱水需要静脉输液。他的出生体重4200克(> 95)和长度是48厘米(50百分位)。他第一次来到就医5个月大的时候盯着一集后,右手臂抽搐,口周的脸色发白,被诊断为特发性局部癫痫。当时他的脑电图(EEG)显示左颞叶癫痫发作,他在levetiracetam开始。然后,他开发了一种静止震颤在8个月的时候,随着时间的推移持续。他也有情景性共济失调下旬以来阶段变成了病毒性疾病。他的癫痫成为耐火材料医疗在18个月的年龄,尽管多个抗癫痫治疗,包括苯巴比妥、丙戊酸、奥卡西平、levetiracetam。他还继续有部分癫痫发作和发达清音发作在4岁,这促使重复脑电图在5岁显示可怜的组织,背景放缓,和多焦点的锐器见于左、右额叶区域。 At this time the ketogenic diet was initiated but was weaned at the age of 7 years when he continued to have frequent partial and atonic seizures and had no improvement in his ataxia. He has remained on valproic acid, oxcarbazepine, and levetiracetam since the age of 4 years. Brain magnetic resonance imaging (MRI) at the age of 4 years showed persistent nonmyelination in the anterior temporal lobe and frontal lobe terminal zones that was reported as potentially reflecting mildly delayed myelination but was otherwise normal.

他早期发育里程碑了,行走在12个月的年龄和使用三个字在17个月。在17个月,他还能玩“躲猫猫”,但无法挥手再见,可以运行一个混乱的“跺脚”步态,并可能传输对象转手。他说几个单个词由20个月,他失去了讲话的时候在20个月回归。复合维生素B和levocarnitine开始在20个月的年龄。

在审查系统中,他有一个临床常规超声心动图在5岁和3岁正常的听力学评估。他没有增长、胃肠道或肾脏问题。扩张的眼睛检查3年岁指出可能的双边midperiphery视网膜色素斑点状阴影,虽然重复眼科评估在6岁是正常的。光学相干断层扫描(OCT)测试3年岁的演示了一个双边增厚perifovea神经节细胞层。尽管视网膜电流图(ERG) 3岁是暗示可能视网膜营养不良的视杆细胞和视锥细胞,在随访评价认为视网膜营养不良是排除基于正常扩张眼底检查和视力测试。他的视力一直似乎是正常的。一个三代同堂的血统是负数,除了渊源者的父母都有发热性癫痫但否则正常发育和健康。他有一个健康完整的弟弟和母亲同父异母的姐姐。没有公认的血缘关系。

代谢筛查实验室研究执行20个月岁期间住院的病毒性疾病显示海拔血乳酸(3.2毫米,正常< 2.2毫米)和丙酮酸(0.17毫米,正常< 0.14毫米),但正常的丙氨酸(493.5μ正常mol / L, 119 - 523μmol / L)。他的乳酸丙酮酸比正常19岁(正常范围10 - 20)。复苏后,三个星期后,他正常的血液乳酸(1.8毫米)和丙酮酸(0.13毫米),以及并发脑脊液正常氨基酸分析和丙酮酸的水平。免费的肉碱水平在22个月33μ31-51 mol / L(年龄调整正常范围μmol / L)和总碱48μmol / L(年龄调整正常范围45 - 66μmol / L)。一个正常acylcarnitine概要报告。血清辅酶Q水平也吸引了当时是正常的在0.79 mg / L(正常范围0.3 - -1.558 mg / L)。

股四头肌骨骼肌活检时执行三年。肌肉组织学和免疫组织化学是正常的。电子传递链酶活性分析冷冻肌肉是正常的。肌肉线粒体DNA含量分析定量PCR分析在临床诊断实验室正常(135%相对于年龄和配对控制)。

考试在7岁时,他重达24.2公斤(50 th -第75个百分位),身高125厘米(50 th -第75个百分位),和有头围51.3厘米(25 th-50th百分位)。他是nondysmorphic除了眉毛内侧耀斑和浓密的睫毛。他能够与wide-based步态行走,但非语言和无法跟随命令。他的精神状态是困但警报和感兴趣的周围发生了什么。他最小的面部表情或反应的谈话。他通常平静但间歇性地试图咬考官。他能够把卷尺但不能按下按钮。学生同样轮和被动。他红光反射正常,眼外运动完好无损没有眼球震颤,他可以跟踪一个物体。他有对称的面部力量和微笑。 He had bilateral appendicular hypotonia with tight heel cords. His muscle bulk and strength was normal (5/5) throughout, but he was only able to stand with support due to resting tremor and ataxia. He was not able to perform finger-to-nose movements secondary to dysmetria. His deep tendon patellar reflexes were 2+ bilaterally. He had 2 to 3 beats of ankle clonus bilaterally.

2.1。前临床诊断测试

溶酶体储存障碍筛查是模糊的。N-Glycan和转铁蛋白分析、O-glycan分析、尿液低聚糖和多糖分析和尿肌酸和guanidinoacetate分析都在控制范围内。全基因组单核苷酸多态性微阵列分析显示没有染色体拷贝数变化。临床诊断基因测序并没有发现致病突变UBE3A,MECP2,FOXG1,PDHA1,ARX,TCF4,SCN1A,MEF2C,CDKL5,PPT1,TPP1或一组101个核基因涉及当时在线粒体疾病(贝勒mtDNA总会在2012年5月)。整个在骨骼肌线粒体DNA基因组下一代测序确定了homoplasmic罕见的变异,m。14211 c > T (p.V155LND6),被认为是一个可能不致病的多态性,作为记录人类线粒体基因组数据库(mtDB)。

2.2。全外显子组序列分析

全血DNA从渊源者,他的影响哥哥,和他的母亲被安捷伦SureSelect人类所有外显子V4工具包和测序研究基础上应用基因组学中心在费城儿童医院的Illumina公司HiSeq 2500。一个c。1651C>T, p.R551C mutation inSTXBP1被确认这不是继承了他的母亲和没有健康的兄弟姐妹。他影响孕产妇同父异母的姐姐后来证实是负供Sanger测序这种突变。他的父亲是无法测序。然而,当他的父亲没有报道神经发育的症状类似于渊源者仍然是可能的STXBP1突变发生新创渊源者。预测被筛选致病突变,PolyPhen-2,轻轨车,MutationTaster算法(3- - - - - -6]。在现有未见从> 2000外显子组测序数据的数据集在我们的数据库或任何公共数据库,包括1000人基因工程,NHLBI ESP6500SI,外显子组聚合财团(ExAC) 0.3版本的数据集。相同的突变之前被报道在另一个病人一个重叠但不恒等的表型特征(7]。随后,同样的突变是临床诊断的基础上确认在格林伍德癫痫遗传中心面板上(2014年8月)和全外显子组测序(韦斯)。此外,单身CLN5c。223T>C (p.W74R) variant as reported on clinical WES analysis suggests that he may be an asymptomatic carrier for autosomal recessive neuronal ceroid lipofuscinosis 5. No other pathogenic mutations that satisfactorily explained his phenotype were reported.

3所示。讨论

新创STXBP1障碍在他们的潜在的神经发育表型差异很大。事实上,一些病人显示显著改善随着时间的推移而其他人明显恶化的临床过程。大约50名患者已经在文献中报道,在所有突变携带者没有一致的特性。在帮助审查Barcia等人几乎所有的50个病人有某种形式的癫痫,包括早期小儿癫痫与suppression-bursts脑病(EESB),婴儿痉挛症,局灶性癫痫,early-onset-epileptic脑病2]。其他神经功能有不定地包括肌张力障碍、共济失调、肌张力减退、刻板的动作,和神经病变1,2,7- - - - - -18]。少数病人出现孤立的智力障碍,尽管广泛的智力可以发生在这种疾病从正常智力严重残疾。脑部核磁共振成像发现相似的变量,包括胼胝体发育不全的,皮质萎缩和脑发育不全。我们的渊源者有许多经典的神经功能障碍,尽管他的大脑核磁共振在很大程度上是正常的。

在文献中有一个额外的病人(病人Weckhuysen et al ., F)与我们的病人一样的变体(c.1651C > T;p.R551C)重叠的特性7]。报道的患者是一名20岁的女性出生时正常考试,曾在3个月,包括癫痫发作盯着,蓝色的嘴唇,和不规则的呼吸。然后她每天开发“癫痫痉挛”控制丙戊酸,但扭的躯干和手臂运动发达国家和归因于丙戊酸,后来停了下来。返回的癫痫痉挛,但直到三岁,当她发达焦控制癫痫发作与凝视和吞咽。她也有深刻的ID与共济失调和她最近的脑电图在18年显示缓慢的背景多病灶的2.5 - 4赫兹锋利的波浪。只有测试报告这个病人是一个正常的染色体组型和微阵列,并没有其他的临床特征,包括那些建议视网膜或线粒体功能异常,报告。癫痫过程中描述这个病人在发作病人报道类似,尽管她似乎更具响应性的治疗。他们都有智力障碍和共济失调的结果,这是常见的在这个障碍。

两个以往报告显示,线粒体功能障碍可能发生STXBP1疾病(8,9]。具体地说,一个老患者c。416 c > T, p.Pro139Leu新创显性突变和第二,年轻患者c。585 c > G, p.Tyr195X新创显性突变的STXBP1显示肌肉活检复合物中线粒体功能障碍的证据我和静脉,分别。年长的孩子面对小儿癫痫和帕金森症状在她青少年发展,减少复杂我活动的29%控制的意思(0.030 nmol NADH氧化/柠檬酸合成酶的最小单位,控制平均0.1040.036)。年轻的孩子有婴儿痉挛症和发育迟缓,只与后续报道通过2岁。线粒体疾病是临床上疑似在年轻的孩子可能基于一个高乳酸峰值在大脑基底神经节光谱和血乳酸水平轻度升高。他略微减少线粒体复杂IV水平大约59%的控制意味着(108 nmol /分钟/毫克蛋白,正常128 - 237 nmol /分钟/毫克蛋白)。然而,这些线粒体酶活性的变化对线粒体呼吸链满足经典标准功能障碍(低于20%的控制意味着)(19]。同样的,我们STXBP1渊源者正常的线粒体酶活性和线粒体的内容。因此,STXBP1疾病似乎有变量表达能力和线粒体呼吸链的功能障碍似乎没有疾病的一个特性。

STXBP1对神经递质分泌到胞外分泌的控制权,至关重要STXBP1 -零的老鼠,而展示正常的大脑发育,出生时死亡因为他们无法呼吸由于突触功能受损(20.]。我们发现没有证据表明线粒体功能障碍在我们的案例中,很可能怀疑线粒体功能障碍之前报道可能归因于环境因素或其他修改遗传因素,如突变STXBP1并没有造成这一表型。

4所示。结论

这里我们报告一个7岁的白人男孩的致病性错义突变STXBP1位已经被怀疑基于线粒体功能障碍有严重神经功能障碍(棘手的混合癫痫、共济失调、震颤、附属物的张力亢进,阵挛,测距不准,演讲回归,并推迟了髓鞘形成)和眼科的参与(不定地解释视网膜色素变化,异常10月和ERG和良好的视觉功能)有轻微时乳酸酸血症并发疾病。然而,广泛的骨骼肌线粒体分析是模糊的和没有致病病因中确定已知的核或线粒体基因引起的线粒体疾病。建立正确的诊断和准确预测可以挑战复杂的神经患者表型变量多系统参与。外显子组测序是一种有价值的手段建立在广泛的神经条件下潜在的病因。

同意

书面知情同意了从病人的法定监护人发表的病例报告。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Hakon Hakonarson和Marni j·福尔克设计和监督研究的各个方面。Marni j·福尔克和伊丽莎白·麦考密克临床评估。伊丽莎白·麦考密克和罗塞塔Chiavacci协调招生研究主题。凤翔王,詹姆斯•斯奈德天成Wang Yan赵,和塞西莉亚金DNA样本进行提取和处理,图书馆准备,全外显子组测序和数据传输。李董和总裁田进行生物信息学分析。李董,伊丽莎白Bhoj,汉康·汉科纳森Marni j·福尔克,写了论文。李董,伊丽莎白Bhoj,伊丽莎白·麦考密克的贡献同样这项工作。

确认

作者感谢病人和他的家人参与本研究,以及临床护理医生合作。本研究机构发展基金支持的应用基因组学中心(CAG)费城儿童医院(盖章)。

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