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病例报告|开放获取
1例发育迟缓畸形的10岁男孩1q32.1间质新生微缺失
詹妮弗•卡特
,1
梅林达Zombor,2
Adrienn伴侣,2
Laszlo Sztriha,2
和
乔纳森·j·水域1
1英国伦敦皇后广场37号巴克莱大厦5层和6层，大奥蒙德街医院NHS基金会信托，东泰晤士地区遗传学服务中心，WC1N 3BG
2匈牙利塞格德6726,Temesvari Korut 35-37，塞格德大学儿科B系
摘要
一个10岁的男孩被诊断为发育迟缓和畸形。全基因组aCGH微阵列分析检测到1q32.1: arr 1q32.1(199,985,888-203,690,832)x1 dn [build HG19]上一个新的3.7 Mb缺失。这一区域缺失的首次报道暗示了1q32.1中剂量敏感基因在神经发育中的重要作用。这与之前报道的类似表型患者中该区域的重复一致。
1.介绍
发育迟缓或不畸形是细胞遗传学实验室中进行微阵列分析最常见的问题;微阵列分析是鉴定这些患者拷贝数变化的关键工具。文献中未见1q32.1缺失的报道。
2.案例展示
患者在10岁时进行基因检测，表现为畸形特征和智力残疾(图)1)。他在第一次妊娠中足月出生，没有围产期并发症。出生体重3450克(50厘米)，身长51厘米(50厘米)，头围35厘米(50厘米)。12个月大的时候，他的全身发育迟缓，能够坐着。他在18个月大的时候就能走路了，但是在社交技巧方面有困难。
4岁检查，头围51 cm(50厘儿)，其他生长参数均正常。面部畸形特征包括:长脸、窄下巴、睑裂向下倾斜、眉毛高度拱形、耳朵位置较低、下唇较厚、双侧食指倾斜、拇指近端。神经学评估显示全身肌张力减退和深腱反射减少。
7岁时进行神经心理评估。认知能力的伍德科克-约翰逊测试(Woodcock-Johnson Test)建立了一个IQ为50左右的完整量表，而本德视觉完形测试(Bender Visual Gestalt Test)则显示了视觉-运动协调方面的困难。言语评估显示明显的语言接受和表达困难;然而，在语言习得方面却有缓慢的进步。在10岁的时候，他需要特殊的教育和日常生活的支持。
脑电图及MRI常规正常。通过血液MS/MS和尿液GC/MS、血清CK和乳酸/丙酮酸检测脆性X综合征、核型和先天代谢错误筛查均正常。
父母都很健康，没有其他孩子。本家族无智力障碍病史。
全基因组阵列CGH分析使用Nimblegen 135 K WG CGH v3.1平台(最小分辨率为0.2 Mb)识别了1号染色体长臂上的3.7 Mb拷贝数丢失:arr 1q32.1(199,985,888-203,690,832)x1 [build HG19]。根据制造商的说明，使用核子(Amersham)和基因组DNA纯化试剂盒(Gentra)从血液样本中提取DNA。对微阵列进行清洗，然后在轴突GenePix 4400A扫描仪上使用GenePix Pro 7软件进行扫描(分子设备，美国加利福尼亚州森尼维尔)。对原始数据进行归一化处理和黄土校正，采用DEVA v1.01软件(Roche NimbleGen)计算数据比值。使用Infoquant Fusion v6.0软件(Infoquant, London, UK)处理归一化数据，分析调用设置为3个连续的探针±0.4 Cy3/Cy5比率。
芯片使用性别匹配的对照DNA进行，并使用来自ELF3基因座和FISH的引物进行qPCR分析，探针为RP11-134G8 (BlueGnome)。使用与先证者相同的qPCR和FISH探针进行亲代检测，显示缺失是从头开始的。
3.讨论
据我们所知，之前的文献中没有报道过类似大小或位置的缺失，在我们的内部实验室数据库或ECARUCA(欧洲细胞遗传学家协会失衡染色体畸变登记)中也没有发现类似大小的缺失。利用Ensembl资源解密人类染色体失衡和表型数据库，https://decipher.sanger.ac.uk/(访问13/01/2016))发现一名患者(ref: 259811)有一个新的更小的(2.59 Mb)缺失，但没有表型或预测的致病性信息。另一名解码患者(参考文献288679)被鉴定为大舌骨、智力残疾和一个较大的未知遗传缺失(5.95 Mb)，部分与我们的患者的感兴趣区域重叠。第三例患者来自ISCA(国际细胞遗传阵列标准)数据库(参考nssv575720)，表现为发育迟缓和未知遗传的3 Mb(可能致病)缺失。对DGV(基因组变异数据库)的搜索表明，拷贝数丢失在正常个体中并不存在。
同一区域内的重复与全球发育迟缓、行为问题、异感、长时间凝视、头痛、运动障碍和肌阵挛性癫痫有关[1]。在Olson的研究中，从2例1q32.1微重复的患者中，我们发现KDM5B、NAV1、KIF21B为发育迟缓的候选基因，这些基因在我们患者的缺失区都是常见的。他们已经报告了HI指数[2(%单倍性分数)分别为28%、16%和38%，其中百分比分数越低，单倍性产生表型影响的可能性越大。
在我们的患者中，缺失区域共有59个基因，其中GPR37L1和SYT2(加上前面提到的三个)在神经元组织中表达。
KDM5B是一种组蛋白赖氨酸去甲基化酶，参与细胞维护和修复，可能在胚胎发育中发挥作用[1]。NAV1是神经元导航家族的成员，主要在大脑中表达。这些导航器是微管加端跟踪蛋白，也被证明可以诱导非神经元细胞中形成类似神经元的延伸，因此具有影响细胞骨架的能力[3.]。KIF21B蛋白是kinesin家族成员，也是神经元组织中高表达的微管运动蛋白[1]。GPR37L1编码一个孤立的G蛋白偶联受体，该受体被蛋白原糖苷激活。这种蛋白质对神经系统中的神经元和神经胶质细胞有保护作用[4];而SYT2的误义突变与肌无力综合征有关，肌无力综合征是一种外周运动神经末梢的紊乱，可引起变异的肢体无力和深腱反射减弱[5]。所有这5个基因也从患者的ISCA数据库和两个解码患者中删除。
因此，可能存在一个或多个这些基因的剂量效应，这可能是患者的临床特征的原因。
我们的文献搜索没有显示任何基因与拷贝数丢失和畸形之间的明确联系。虽然我们不能排除未知的基因功能或基因剂量效应，但有可能该患者的畸形可能与拷贝数丢失是巧合的。
在神经组织中表达的基因出现在这个新的1q32.1区域的从头拷贝数丢失。这些基因也在具有相同表型的患者的相同区域的重复中被确认。这意味着，对于该区域的一个或多个基因，单倍性或三倍性引起的剂量敏感性对神经发育表型的影响方式尚不清楚。
利益冲突
作者声明，他们没有利益冲突。
承认
作者感谢患者及其家人对本病例报告的帮助和同意。
参考文献
- H. E. Olson, Y. Shen, A. Poduri等，“1q32.1的微复制与神经发育迟缓的关系”，欧洲医学遗传学杂志第55卷，no。2，第145-150页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 黄，I. Lee, E. M. Marcotte, M. E. Hurles，“人类基因组单倍性的特征和预测，”公共科学图书馆遗传学第6卷，no。10，文章ID e1001154, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- J. van Haren, K. Draegestein, N. Keijzer等人，“哺乳动物导航仪是微管加端跟踪蛋白，可以重组细胞骨架，诱导神经元样延伸。”细胞运动性和细胞骨架第66卷，no。10，第824-838页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- R. C. Meyer, M. M. Giddens, B. M. Coleman, R. A. Hall，《前皂素及其受体在神经系统中的保护作用》，大脑研究，第1585卷，第1-12页，2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- dr . N. Herrmann, R. Horvath, J. E. Sowden等，“Synaptotagmin 2突变导致常染色体显性的lambert-eaton肌无力综合征和非进行性运动神经病变，”美国人类遗传学杂志，第95卷，no。3, 332-339页，2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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