异常复杂的染色体重组三代

文摘

我们报告一个异常复杂的染色体重排(CCR)三人在一个家庭中发现涉及4染色体与5断点。CCR是确定与额外的表型异常新生儿染色体材料染色体的短臂上。4。孕产妇核型分析表明,母亲带着一个明显平衡CCR涉及染色体4、6、11、18。母婴传播的衍生染色体4导致部分三倍体染色体6 q和18 q和染色体的部分染色体4 p渊源者。家庭研究进一步发现,姥姥带着相同的显然平衡CCR渊源者的母亲,这是证实使用整个染色体涂染(航空)鱼。高分辨率全基因组DNA微阵列分析从渊源者的母亲没有发现拷贝数不平衡附近的CCR易位断点,基因组中或其他地方,提供证据表明,母亲和祖母的CCR自己平衡的在分子水平上。这个结构重排可以归类为一个非凡的CCR由于其复杂性和是一个罕见的例子,一个出色的CCR在平衡和/或不平衡的形式传播跨越三代。

1。介绍

宪法复杂的染色体重组(ccr自己)通常包括至少两个染色体和三个断点不同结果(简单或3-break插入被排除在外)1- - - - - -4]。这些异常可能包括远端段引起相互易位,或间质部分导致插入,反转,删除,或重复,或者他们可能涉及两者的结合远端和间质段(1,3]。一条染色体也可能不止一个倒置等畸变和一个可以共存于同一染色体的易位(1]。

CCR航母不同的表现型正常的异常与先天性畸形和/或智力障碍。异常表型的可能性增加断点与新创的数量,显然平衡CCR (BCCR) [5- - - - - -7]。大约255例ccr自己涉及三个或三个以上染色体已经出版。案件4染色体与5断点被归类为特殊,可以在本质上高度复杂的(4]。怀孕流产的风险从CCR载体可高达50 - 100%5),而18%的活产CCR运营商导致的表型异常后代(8]。根据加德纳和萨瑟兰(1],ccr自己可以分为三组基于断点的数量和类型的安排。这些都是以下。(1)三方交易有三个优惠从三个染色体:大多数三方ccr自己家族,通常是通过母亲传播。他们是最常见的类型的ccr自己。(2)双重巧合的双向交换两个简单的相互易位:双双向CCR不是一个真正的CCR和可能被描述为两个或多个重排。(3)特殊ccr自己与更复杂的重组:大多数特殊ccr自己新创重组和他们更常与异常的表型相关。

大多数家族传输ccr自己是通过母亲的2,6]。表型正常女性BCCR运营商通常是确定调查后对复发性流产或出生后异常的孩子。相比之下,表型正常BCCR男性更频繁的调查后确定不育(6,8- - - - - -10]。这里我们报告一个非常罕见的家族特殊CCR在3代包括两个正常表现型BCCR个人。

2。案例展示

刚渊源者是女性被称为我们的诊所进行染色体分析。她多种先天性畸形与面部先天性畸形,兔唇,小颌畸形和宫内生长迟缓(IUGR)。她的重量是1630克,长度38厘米。渊源者(个人IV.1)是平淡无奇,足月妊娠的30岁的母亲产科G的地位₅P₁一个₄从2婚姻。之前的四个怀孕堕胎在妊娠20周。外祖母的渊源者(个人II.8) 16 8日正常表现型的兄弟姐妹。她的第四个孩子,死于8个月没有任何具体的原因,与正常表现型早产。伟大的祖母从母亲的血统(个人I.1)有16个孩子没有流产史。渊源者的姑母完iii . 4(个人)有5个表型正常的儿子和另一个阿姨(个人III.5)并没有参与这项研究(图1)。病人的历史在怀孕期间负辐射和毒品消费。

细胞遗传学研究进行了中期细胞phytohaemagglutinin - 20日(PHA)刺激周边血培养使用标准程序,和高分辨率GTL条带。分析进行中期染色体上的渊源者在550年——2009年根据ISCN乐队水平11]表明,不平衡的核型:46,XX, der (4) (18 qt→q21.3:: 6 q13q21:: 4好→qt)垫(图2(一个))。这个结果确定后母亲的染色体组型分析显示与核型BCCR 46, XX, der (4) (18 qt→q21.3:: 6 q13q21:: 4好→qt), der t(4, 6)(6)(好,温度系数),火线(11)t(6; 11)(温度系数,温度系数),火线(18)t (11;(温度系数;q21.3)(图18)2 (b))。我们将我们的染色体分析扩展到其他家庭成员和发现姥姥(个人II.8)相同的BCCR渊源者的母亲。伟大的祖母(I.1)和另一个阿姨的渊源者(完iii . 4个人)分析正常,这表明BCCR出现作为一个新创事件渊源者的祖母。这个结论是基于这样一个前提:死者的曾祖父把BCCR可能性非常小,因为他生了16个正常表现型的孩子没有流产。

确认BCCR核型分析结果,我们执行整个染色体涂染鱼(航空鱼)(Cytocell技术有限公司,剑桥,英国)使用探针进行染色体4,6,11日和18号染色体上传播的母亲和祖母渊源者,使用标准技术。杂交模式是与核型分析结果(图一致3)。图4显示了一个卡通的总结BCCR基于染色体核型和全画鱼的结果。

调查BCCR是否平衡在分子水平上,我们分析了DNA的渊源者的母亲使用Affymetrix CytoScan高清芯片(美国Affymetrix,圣克拉拉,CA),解释基于NCBI36 / hg18人类参考序列(2006年3月)。微阵列的结果没有显示出临床上重要的基因组不平衡。特别是,没有证据表明对染色体拷贝数不平衡4,6,11日和18的地区易位断点。因此,CCR似乎是平衡的有效解决这个数组(大约25 - 50 kb)。

3所示。讨论

复杂的染色体重排的隔离在这个家庭分为异常ccr自己,这是最复杂的形式的ccr自己。这种复杂性导致生产不平衡配子减数分裂期间潜力更大。成功的怀孕是罕见的,因为BCCR载体有一个异常的风险概念由于malsegregation衍生染色体或代重组染色体(1]。根据Gorski et al。8),有4个可能的妊娠结果BCCR载体;这些都是堕胎,不平衡染色体的活胎产的婴儿,婴儿携带BCCR,或活胎产的婴儿与正常染色体。在家族特殊CCR这里描述的情况下,我们发现了一个正常的表型与新创BCCR(外祖母),一次正常的表型与母体遗传的BCCR(母亲),和一个异常表型的情况下由于母体遗传的一种不平衡的CCR(渊源者)。几个家族ccr自己先前报道描述大多不平衡分析(12- - - - - -15]。此外,渊源者的阿姨从她继承了正常的染色体BCCR载体的母亲。正常核型结果是符合她的生殖5表型正常的儿子,没有流产史(图1)。

航空鱼进行确认发现的染色体重排常规核型分析。航空鱼是一种高度敏感的和特定的技术,可以用来识别数值和结构染色体畸变(16,17),以及神秘的基因失衡患者明显平衡染色体重组(18,19]。这种技术是一个非常有用的和必要的工具来帮助描述CCR [18- - - - - -22]。如图3,航空鱼支持核型结果并帮助确认插入一段6号染色体的重排问成染色体的短臂上。4、贷款支持这CCR是平衡的细胞遗传学水平渊源者的母亲和祖母。

全基因组芯片有能力检测不平衡新创和遗传的染色体异常小于3 - 5 Mb的大小,也就是低于常规核型分析的分辨率(18,19,23,24]。在这项研究中,微阵列分析被用来确认显然CCR的平衡性质的渊源者的母亲。没有观察到的证据拷贝数不平衡在CCR断点,或者在基因组的其他地方,不包括小的存在,神秘的失衡这个数组的决议。这种分析支持CCR在分子水平平衡,符合正常的表型BCCR运营商的血统。重复样本渊源者不是用于微阵列分析,这将有助于更准确地描述了CCR断点衍生染色体4。微阵列分析已经成为一个有价值的工具,用于调查显然平衡染色体重组与异常的表型相关,在神秘的删除低于光学显微镜的分辨率往往发现在易位断点(18,19]。不平衡的重组也可以描述更全面地在分子水平上。

最少70不平衡配子理论上由于4:4,5:3,6:2,7:1被分类从octavalent在CCR涉及五个断点四条染色体1]。渊源者的异常核型4:4隔离不平衡的结果,负责她的异常表型。导数染色体4港口两个额外的部分,包括一个插入从6号染色体和18号染色体易位,导致部分称这些染色体三体,除了部分染色体4 p。这个衍生染色体减数分裂事件的结果产生不正常的配子(25]。异常后代的风险BCCR运营商在这个家庭是高由于涉及大量的染色体和断点。基于计算4:4隔离,继承这个CCR的平衡形成的可能性只有2.8%得到随机隔离octavalent染色体。这是由几位先前的报道8,26]。Gorski et al。8)报道,越高数量的染色体断点和更复杂的染色体重排,配子染色体异常的比例就越高。

家族血统的BCCR的传播是通过女性携带者。这是由先前的报告,记录家族传输发生主要通过女性携带者(4,6,21]。加德纳和萨瑟兰(1)和Pellestor et al。4)报道,BCCR男性可能导致subfertility和不育由于配子形成干扰,而在雌性配子形成可以逃离这种复杂性。与BCCR可以肥沃,因此,女性怀孕,并可能提供正常的孩子。这是一致的证据我们的血统,其中包括两个健康女性运营商重组的平衡和另一个人继承了从BCCR航母女性正常的染色体。

由于BCCRs的复杂特性,遗传咨询永远是困难的。为每个载波生殖的风险是非常具体的,和准确的风险可能无法建立9]。生殖历史相同BCCR的航空公司也可能有差异,体现在自己的血统,渊源者的母亲有一个贫穷的生殖历史渊源者的祖母。

总之,先证者的临床表现异常是由于继承衍生染色体4,这是一个不平衡的BCCR由她的母亲。虽然有一个正常的孩子的可能性大大降低,女儿继承了CCR在其平衡形式,和另一个女儿继承了正常的染色体。这种情况下是有益的在证明一个特殊BCCR能在其全部遗传平衡的形式给下一代。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者非常感谢家庭参与这项研究。Sp.OG,他们感谢Azen牌萨利姆博士和博士Idham阿米尔,Sp.A (K),谁派渊源者的样本,并激励他们继续与这个家庭的研究。他们也感谢博士Iswari Setianingsih Sp.A。,Ph.D., for her encouragement and her critical reading of the paper and they thank the clinic staff, Klinik Genetik Yayasan Genneka, for their help and support.

引用

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