1型神经纤维瘤病:与线粒体复合体I缺陷相关的新NF1突变

摘要

背景。1型神经纤维瘤病是一种多系统的进行性疾病，估计发病率为1/3500-2500。线粒体疾病通常是多系统的，可能出现在任何年龄，全球流行率是1/8500。这些疾病的诊断是复杂的，因为它的临床和遗传异质性。病例报告。我们提出了一个罕见的病例，这两种不同的遗传疾病的关联，其中一个杂合错义突变在NF1基因中被鉴定，但尚未被描述(p.m1149v)。此外，患者被怀疑携带不明突变导致呼吸链复合体I缺陷。临床表现包括张力减退、整体发育迟缓、生长速度减慢、进行性小头畸形和众多牛奶咖啡斑点。讨论。据我们所知，这是第一例神经纤维瘤病1型患者的复杂I型缺陷的报告。对于线粒体疾病的诊断，保持较高的怀疑指数是非常重要的。本例患者的实验室筛查和肌肉组织学检查均正常，仅肌肉生化检查证实诊断。

1.介绍

1型神经纤维瘤病(NF1)， 1882年由von Recklinghausen首次描述[1，2，是一个多系统的[1，3.，渐进性疾病[2]，估计发病率为1/3500-2500 [1- - - - - -4］．在大约一半的病例中，它是一种常染色体显性遗传疾病，而在其余的病例中，它是由新创突变(1，3.］．其外显率高，家族间和家族内表型表达可变[1］．它是由位于17号染色体上的NF1肿瘤抑制基因的突变引起的[2，负责编码神经纤维蛋白[1］．该病的三个主要特点是牛奶咖啡多发性神经纤维瘤和Lisch结节(色素沉着错构瘤鸢尾属植物)[5］．

线粒体疾病是一组以线粒体结构缺陷和氧化磷酸化为特征的异质性疾病[6- - - - - -8］．这些疾病通常是多系统的[6，8]，并可在任何年龄出现[7]，而全球流行率(可能被低估了)是1/8500 [7］．优先涉及能量需求最高的器官，如心脏、大脑、骨骼肌组织和肝脏[6，8- - - - - -11］．治疗是支持性的[7，12]而不会影响疾病的自然病程[8，13，预后往往较差[11，14］．线粒体复合体I缺陷是氧化磷酸化系统最常见的缺陷[10］．线粒体疾病的诊断是复杂的，因为它的临床和遗传异质性[7，12，14］．我们提出了一个病例报告的儿童与NF1和缺乏线粒体复合物I，一个关联之前没有描述。

2.病例报告

病人是一名男孩，在正常怀孕39周后，通过器械阴道分娩出生。他出生时体重为2970克。出生时，他的Apgar评分很低(相对而言，在生命的第1、5和10分钟时为3/6/8分)，张力减退、咕噜声和呼吸抑制，需要无创通气。在新生儿重症监护期间，他维持低张力和喂养困难。先天代谢错误(包括三组主要疾病:氨基酸病、有机酸病和线粒体脂肪酸氧化障碍的24种疾病)和先天性甲状腺功能减退在Guthrie卡分析中未检测到。代谢研究(血浆乳酸、丙酮酸、氨、氨基酸、碳水化合物缺乏的转铁蛋白、酰基肉碱、尿有机酸和氨基酸)和脑磁共振(MRI)均正常。他在生命的第28天出院，作为门诊病人继续随访，并被转介到一个发展早期干预计划。

家族史值得注意的是母亲，叔叔和祖母有各种各样的牛奶咖啡利氏综合症或线粒体功能障碍阴性。

关于里程碑，他在12个月后刚刚达到了坐着的姿势。步态和第一个单词出现在24个月。在三岁的时候，他保持着与他的年龄相比的低体重和矮小身材，肌肉张力不足，以及全球发育迟缓。体格检查显示渐进性小头畸形，6例以上牛奶咖啡直径大于0.5厘米的斑点(在一岁时出现，数量和大小逐渐增加)和收缩期杂音。

分子研究证实NF1基因存在杂合子突变(突变c.3445A>G(p.Met1149Val)-外显子26)。肝脏、肾脏和造血功能以及血浆乳酸、丙酮酸、氨基酸和尿有机酸均正常。磁共振波谱和三角肌组织学正常。肌肉中线粒体呼吸链复合物I - v的酶活性分析(分光光度法)显示复合物I相对于柠檬酸合酶的部分(29%)活性缺陷(5.7，正常:8.8-30.8)。在分子研究中，我们使用的技术聚合酶链反应然后对编码complex i亚基的基因进行直接测序，将最常见的大尺寸线粒体DNA突变和缺失(3243A>G、3271T>C、8344A>G、8356T>C、8993T>C/G)(5、10、11)发送研究。然后我们对7个线粒体基因(MTND1-MTND6和MTND4L)进行了研究，并对11个已被描述突变的核基因(nduf1、NDUFS2、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS6、NDUFS7、NDUFS8、NDUFV1、NDUFV2和NDUFA1 NDUFA8)进行了测序。所有的分子检测结果均为阴性。心脏评估检测到低级别肺动脉狭窄;未观察到心肌病和心律失常。亚临床甲状腺功能减退(促甲状腺激素7.45μUI /毫升,正常:0.27 - -4.2;游离甲状腺素1.18 ng/dL，正常:0.93-1.7;抗甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗体:阴性)。其余的研究(核型包括荧光原位杂交、乳糜泻筛查、腹部和盆腔超声)均正常。眼科和听力学评估正常。

他开始用辅酶Q治疗₁₀加上左旋甲状腺素，维持饮食补充以及职业和语言治疗。

在六岁时，大脑MRI显示下丘脑病变可能是错构瘤性质。在这个年龄，用露丝·格里菲思量表进行评估，发现整体发展迟缓，包括统一的运动、语言和认知技能(一般发展商:73%)。根据《精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-V)》和《康纳鼠量表》(Conner’s ratrating Scales)的分类，患者不符合注意缺陷多动障碍(ADHD)的标准。

目前，他8岁，临床表现良好，无症状。然而，颅脑磁共振成像显示在其交叉前节段有左侧视神经胶质瘤(图)1)。经过多学科小组的评估后，决定采用保守的方法，定期进行临床和神经影像学随访(每隔3至12个月)。我们的病人到目前为止还没有肿瘤进展。

3.讨论

作者提出了一个儿童NF1，其中一个杂合子错义突变的NF1基因尚未被描述。因为NF1是一种非常常见的疾病[2，它与其他疾病的联系很可能碰巧发生。尽管如此，据我们所知，这是第一个在NF1患者中出现复杂I缺陷的报告。

这两种疾病有共同的重要特征:它们都是多系统的和进行性的[2，7］．因此，医生对特征性的体征和症状保持警惕是很重要的。NF1型患者不会出现小头畸形[2，如果发生了，就应该进行适当的调查。在这些非典型病例中，线粒体疾病较为常见[7，13］．因此，对这些多系统症状合并原因不明且临床病程进行性加重的患者进行可能的线粒体疾病评估将是谨慎的[15］．因此，我们建议将线粒体疾病筛查纳入NF1患者小头畸形的调查中。

这些疾病通常与神经认知缺陷有关，包括多动症、自闭症谱系障碍、行为异常和社会心理问题[4，14］．我们强调对这些患者进行早期(学龄前)和完整的评估的重要性，为孩子、家庭和技术教育做好准备，以预防学习困难，促进自尊和社会融合[2］．

视神经胶质瘤发生在约15%的NF1患者中[1- - - - - -3.，16］．这是一个更可怕的并发症，也是一个导致更多关于治疗和随访的怀疑[2］．一般发生于8岁前，可表现为视力障碍、面部不对称、突出、斜视和内分泌体征或症状(生长速度加快、早熟)[2，16］．在NF1患者中，视神经胶质瘤是典型的低级别毛细胞星形细胞瘤[3.，4并变得更加阴险[16]，导致比其他患者预后更好[1，3.］．在我们的病人中，肿瘤没有进展或临床意义。因此，正如不同作者推荐的[1，16，一种保守的方法，定期随访。如果病情进展，患者应开始化疗[1，4］．禁止放射治疗[1，4]，除非病灶迅速生长或患者临床情况恶化，否则不建议手术治疗[4］．

对于线粒体疾病的诊断，保持较高的怀疑指数是非常重要的，因为大多数患者并不存在容易识别的疾病[15］．除了一些特定的线粒体脑肌病综合征，临床特征很少作为诊断线粒体疾病的特征，症状很难被同化为统一的诊断，尤其是在儿科患者中[15］．小儿线粒体疾病可伴有正常的肌肉形态、正常的血浆乳酸、骨骼肌上正常的线粒体酶、正常的线粒体DNA突变筛查，以及非经典的临床表现，因为这些标准对检测线粒体疾病均无绝对敏感性[11］．本例患者的实验室筛查和肌肉组织学检查均正常，仅肌肉的生化检查证实诊断。众所周知，线粒体呼吸链酶缺陷并不是特异性的，因为它们也存在于其他疾病中[14］．因此，在这种情况下很难确定酶的缺陷是由主要的还是次要的原因造成的[14］．

线粒体复合体I缺陷是氧化磷酸化系统最常见的缺陷[10］．大多数病例为常染色体隐性遗传;较少的情况下，这种疾病是由母亲遗传或散发的，遗传缺陷是在mtDNA中[9］．目前，诊断往往仅基于氧化磷酸化系统单酶活性的生化测量，许多患者的遗传原因尚不清楚[8，10］．复合物I缺陷的研究非常复杂，因为它包含大量的亚基，因此阻碍了这些患者的分子特征[8］．在我们的中心,其目的是扩展分子研究已知的基因编码处理因素(NDUFAF1和B17.2L)以及那些编码单元复杂的我,在这没有突变描述到目前为止,希望进一步的研究将使我们能够增加患者明确诊断(8］．增强的方法对于识别引起复合物I缺陷的新突变非常重要;在不久的将来，它们可能会成为有用的工具，改善高危家庭的遗传咨询和产前诊断[8，10］．

Arun等人[17证明了神经纤维蛋白和富含亮氨酸的五磷酸肽重复基模蛋白之间的一种新的相互作用，该蛋白随后在分子水平上连接了NF1和法-加拿大利综合征变异。他们进一步表明，这种相互作用作为核糖核蛋白复合物的一部分，与RNA颗粒一致，这是重要的表观遗传调控因子。进一步研究NF1和Leigh综合征的发病机制和线粒体功能障碍可能有助于我们理解与这些综合征相关的复杂发育表型的分子机制。

利益冲突

作者声明他们在这篇论文的发表上没有利益冲突。

参考文献

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