单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战)在一个脆弱的男人X-associated震颤、共济失调综合症

文摘

的临床表现和实验室结果我们报告一个69岁的老人脆弱的X-associated震颤共济失调综合征(FXTAS)进行性神经退行性疾病,是谁说的单克隆丙种球蛋白病待定意义(开战),浆细胞增殖障碍和疾病多发性骨髓瘤的前奏。一开战和FXTAS都与微rna (microRNA)失调有关。我们推测,患者FXTAS可能倾向于有关本协会一开战,进一步的研究是必要的。

1。介绍

脆弱X-associated震颤、共济失调综合征(FXTAS)是成人进行性神经退行性疾病,主要影响男性携带者的脆性X智力迟钝1 (FMR1)前突变基因(55 - 200的CGG扩张重复)。FXTAS的临床特征是进步意向震颤,小脑性共济失调,自主功能障碍,周围神经病变,认知能力下降,中间小脑脚迹象(兆赫),脑萎缩和脑白质病结合磁共振成像(1- - - - - -4]。

FXTAS的外显率50岁以上男性携带者大约是30 - 45.5%和8 - 16.5%的女性2,5,6]。生产过剩的FMR1信使rna, 8倍倍正常,是FXTAS的基本机制7]。的升高FMR1信使rna功能引起的毒性,细胞的核内包涵体形成神经元和星形胶质细胞在中枢神经系统(CNS)和随后的封存关键蛋白质的正常细胞功能所必需的(8,9]。线粒体功能障碍也发生在老前突变携带者和没有FXTAS [10,11]。这种细胞功能障碍会导致中枢神经系统白质神经元细胞死亡和疾病(3,12,13)与FXTAS的临床特征。

单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战)是一种浆细胞增殖障碍表现为浆细胞水平低于10%的骨髓,单克隆副蛋白带不到30 g / L,没有器官损伤(CRAB-hyper结束calcemia,renal不足,一个nemia,b一个病灶)(14]。它是一种与年龄相关的疾病主要发现在老年人(15]。开战的诊断通常是在评估一个意想不到的事件,因为它通常是无症状的,它是诊断16]。然而,一些异常如骨质疏松或骨质疏松症,周围神经病变和血栓栓塞事件可以联系到这个障碍17]。开战的人有更高的风险患多发性骨髓瘤(MM)或相关的恶性肿瘤(18- - - - - -20.]。种族、ethinicity进步时代,男性性(15),家族史(21),和某些农药接触22)增加一开战的风险表明开战是一种多因素疾病。

开战的发病机理是假设一开始异常反应抗原刺激由toll样受体(通常)和白介素il - 6和il - 1受体β(23,24]。这导致细胞遗传学abnormalities-either超二倍性或免疫球蛋白重链(本)易位25]。其次是第二个打击时包括RAS或p53突变,p18删除myc失调,一开战MM然后发生进展(26]。

失调的小分子核糖核酸(microrna),小非编码rna参与转录后的基因调控,在开战进展毫米(过程中发挥作用27]。microrna已经证明在调节细胞凋亡中发挥作用,增殖,分化,细胞生存和肿瘤形成28]。异常的microrna的监管可能导致肿瘤形成,特别是毫米(29日- - - - - -31日]。microrna的配置文件不一致地表达开战也显示类似的异常表达在毫米暗示myelomagenesis月初microrna的作用[27]。

microrna编码在整个基因组和转录成pri-miRNA。Drosha pri-miRNA裂解在细胞核的核糖核酸酶III核酸内切酶。Pre-miRNAs运输到细胞质中。在细胞质中,小礼帽、核糖核酸酶III劈开pre-miRNA进入成熟的microrna的形成一个复杂RNA-induced沉默复杂(RISC)。这个复杂的指导目标mRNA的microrna的主要目标信使rna的降解或转化镇压[32]。FXTAS患者,有Drosha / DGCR8封存的升高FMR1mrna导致全球microrna的失调(33]。我们推测,这个全球microrna的失调可能使个人开战。在这里,我们报告的临床表现和实验室结果FXTAS和开战。

2。临床报告

一个69岁的白人男子FXTAS前突变为98年到103年CGG重复和一个FMR1信使rna水平次正常。他于55岁开始意向震颤,一直在进步。目前,它干扰了他的日常生活活动(ADL)包括饮食和笔迹。他的步态失调在58岁时开始,他开始使用沃克,享年66岁。他的短期记忆问题开始,享年63岁。他的耐力显著下降在过去的几年里,他有一些下降的感觉在他的小腿除了疼痛和行走。他自主功能障碍包括膀胱失禁和勃起功能障碍开始,享年66岁。他过去病史包括高血压、2型糖尿病、高脂血症、甲状腺功能减退、睡眠呼吸暂停和偏头痛(表1)。

他的家族病史包括航母女儿与脆弱X-associated原发性卵巢功能不全(FXPOI)。他的哥哥已经严重FXTAS脑深部电刺激的两次手术。航母,他的母亲也有地震,认知能力下降,非霍奇金淋巴瘤,很可能她也有FXTAS。

体检,他的血压167/62毫米汞柱,心率是71 bpm,头围是59.5厘米,他的身高是172.7厘米,他的体重是87.5公斤。耳朵略突出。他的神经系统检查异常严重的意向震颤用手指鼻子触摸,但没有在休息的时候。没有深部腱反射,但积极的原始反应包括鼻子反射。他的振动觉是减少双脚。他的步态共济失调和基础广泛。他不能同时走,他有一个积极的拉伸试验。在MRI上,他有显著的脑萎缩和脑白质病包括积极MCP的迹象。

作为他温和的检查的一部分正常红血球的贫血、血清蛋白电泳immunofixation显示1 g / dL kappa单克隆免疫球蛋白paraproteinemia。他的血清肌酐轻度升高在1.3 mg / dL估计的肾小球滤过率(GFR) 55毫升/分钟。钙和高度敏感的c反应蛋白在正常参考值范围。定量免疫球蛋白显示正常免疫球蛋白和IgA水平与降低IgM(17毫克/分升;较低的参考范围37 mg / dL)。自由kappa轻链升高7.81 mg / dL(上参考范围1.92 mg / dL)与正常λ轻链(1.88 mg / dL)。κλ轻链比升高在4.15(1.65上参考范围)。的beta 2微球蛋白升高在3.38微克/毫升(参考范围上1.8微克/毫升)。骨骼的调查并没有透露任何溶解性或硬化的病变。骨髓活组织检查显示normocellular骨髓细胞结构(30%)不到5% kappa轻链限制浆细胞(表2)。

3所示。讨论

这是第一个临床报告与FXTAS开战的个体。虽然开战是一个无症状的情况下,它与周围神经病变有关,骨质疏松症,和血栓栓塞事件。由FXTAS共享和开战包括周围神经病变症状。他开发一个开战的危险因素包括年龄、男性,与非霍奇金淋巴瘤和有一个母亲,一个血液癌症。我们也建议那些FXTAS开战的风险通过更大的共同寻找microrna的紊乱失调。

FXTAS DROSHA / DGCR8封存机制导致microrna的变更,几个microrna的差别专门对这些33]。因此,它可能在肿瘤形成中发挥作用和肿瘤生物学通过posttrancriptional基因调控影响扩散的机制,细胞分化、细胞凋亡、转移和生存(28]。一开战,microrna发挥重要作用在早期的变化与发展的异常克隆浆细胞和有潜在作用改变p53通路(29日]。microrna Downregulation与否已报道在许多癌症34),包括其他hemathologic急性髓系白血病等恶性肿瘤(35),慢性淋巴细胞白血病(36),和弥漫型大b细胞淋巴瘤(37]。

是未知是否有增加患上癌症的风险在那些前突变基因,尽管有一个病例报告的人肺肿瘤和全突变的肿瘤细胞的起源是在前突变而不是完整的突变,这表明可能促进肿瘤发展的前突变(38]。有一个高架mRNA和环腺苷酸之间的关系(营)响应元件结合蛋白(分子)。信使rna的升高增加trancription [7),而分子参与FMR1(转录活动39),可以通过各种机制在肿瘤形成中发挥作用包括基因扩增、染色体易位,与病毒性肿瘤蛋白相互作用,supressor基因的失活是肿瘤(40]。

当前开战的报告和FXTAS结合microrna的机制的共性在这两种情况表明,这种联系可能比以前更普遍意识到,这值得进一步研究。一种可能性是开战时前突变筛查。这将是非常重要的如果FXTAS症状出现或有家族史的脆弱X-associated障碍包括FXPOI脆性X综合征或自闭症。

利益冲突

哈格曼博士已经收到了诺华公司资助,罗氏,海滨Theurapetics,森林和Curemark脆性X综合征和自闭症治疗试验。

确认

这项工作是由美国国立卫生研究所拨款HD036071 HD02274;Neurotherapeutic研究所(NTRI)赠款DE019583 DA024854;国家老化研究所资助AG032119 AG032115;国家资源中心UL1 RR024146;发展残疾和健康和人类服务管理90 dd05969格兰特。作者感谢家庭参与这项研究。第一作者是收件人Beasiswa Unggulan(优秀奖学金)计划的局计划和国际合作,国家教育部,印度尼西亚政府。

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