先天性无白蛋白血症一例复发性低血糖

摘要

在先天性无白蛋白血症(CAA)中，白蛋白基因突变导致血浆白蛋白严重缺乏或缺失。迄今为止，仅报道了约90例先天性无白蛋白血症的糖脂代谢特征，但仅在大鼠无白蛋白血症模型中进行了研究。我们报告的情况下，一名女性病人住院链球菌皮肤感染谁显示反复低血糖。通过突变分析和单碱基变异检测证实了CAA的诊断铝青铜基因。低血糖最初是在急性疾病期间禁食一段时间后被记录的。在莫西沙星抗菌治疗期间，尽管一般情况良好，营养正常，但反复低血糖持续。引起低血糖的几个因素可以讨论。CAA患者容易因药物-蛋白结合特性的改变而产生药物不良反应。目前尚不清楚CAA中糖脂代谢的特定变化是否构成低血糖的危险因素。

背景

先天性无(创新艺人经纪公司;OMIM # 616000)是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，通常以白蛋白基因突变为特征(铝青铜;NCBI基因组序列:NC_00004.12)，导致循环蛋白无法检测或低水平[1]。尽管这种情况很容易通过常规血清蛋白电泳检测出来，但它非常罕见，迄今为止全世界只有约90例被确诊[1]。因此，估计的流行率是<1百万的[1]。CAA在成年期的耐受性相对较好，但在产前和围产期可导致严重后果，在此期间可导致早产、新生儿或儿童早期死亡[1]。CAA中的典型临床发现包括下肢水肿和脂肪蓄水池，其女性更加明显，并且直疏的低血压。在没有肾或胃肠白蛋白损失或肝脏疾病的情况下，应在低或不可检测的血浆白蛋白浓度存在下怀疑CAA。等离子体蛋白的电泳特征性地显示小白蛋白级分和较大的α-1，α-2，β和γ级分。壬铵血浆蛋白，例如免疫球蛋白，凝血因子，激素结合蛋白和脂蛋白以较高浓度作为补偿机制存在。高胆固醇血症，具有高浓度的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇，是典型的发现，但目前尚不清楚CAA中的血脂血症是否与更高的心血管发病率和死亡率相关。通过施用白蛋白表明白蛋白和脂质代谢之间的相互作用可以逆转高胆固醇血症[2]。总血钙通常较低，而离子化钙在正常范围内，在CAA中未见症状性低钙[1]。

无白蛋白血症对糖和脂代谢的影响已经在大鼠模型中进行了研究。无白蛋白血症大鼠(NAR)对碳水化合物剥夺不耐受，并且在禁食期间比正常大鼠(NR)的死亡率更早[3.]。一种公认的机制是脂质代谢的损伤，与游离脂肪酸（FFA）缺乏有关。通常，禁食诱导葡糖生成，糖糖酰基解，酮发生和FFA氧化。然而，血浆中的FFA在很大程度上与白蛋白结合，并且白蛋白缺乏症导致血管内脂肪分解较低，以及减少FFA可用性和运输到靶组织。然而，白蛋白给NAR减少了这种FFA缺陷[4.]。此外，NAR中的葡萄糖代谢受到影响。与NR，血糖酰胺解性以及白蛋白缺乏NAR中的糖异质进行了上调。与NR相比，在NAR中，肝脏糖原在6或14小时的禁食时间明显降低。与NR相比，注射葡糖原基材引起葡萄糖浓度的较快升高。葡萄糖耐量试验表明，葡萄糖浓度的血糖浓度更快地恢复到分析大鼠中正常水平。与NR相比，这些发现可能归因于增强的胰岛素响应性，与NR的胰岛素分泌增加[5.]。

具有CAA的个体容易受到具有高蛋白质结合亲和力的药物的不良反应，并且由于这些药物的药代动力学和生物利用度的改变而是酸性的酸性[1]。低血糖是氟代喹啉酮的公认副作用，例如莫西沙星，并且是由于胰岛离子通道的阻断，这导致胰岛素分泌增加[6.那7.]。大部分Moxifloxacin与血浆蛋白结合，具体对白蛋白[8.]。

2.案例报告

2.1。临床研究结果

40岁女性，既往有CAA临床诊断[9.]住院治疗严重的小腿胸腺炎。蜂窝织炎被她的一般医师诊断为前五天并用口服氨毒素/克拉维酸酸治疗。她报告了6天持续时间的腿部较低的发红和疼痛。由于一般疾病，恶心和食欲丧失，自六天以来，食物摄入量降至最低。临床检查显示肥胖症（高度：158厘米;重量：100公斤;体重指数：40千克/米²），正常的生命体征（温度：36.5°C;血压：111/67 mmHg;心率：91 bpm），下肢双侧脂肪脂肪，水肿，压痛，发红和温暖。

患者23岁，因腘静脉深静脉血栓形成和小腿蜂窝组织炎住院治疗，提出了CAA的临床诊断[9.]。毛细血管血清蛋白电泳证实了近乎完全没有白蛋白峰值和其他蛋白质级分的补偿性增加（数据未显示）。她的家族史暗示在她的弟弟中弟弟和温和的乳腺抑制症的分析血症，暗示了杂合状态[9.]。她的个人病史包括复发性深静脉血栓形成，严重的双下肢脂水肿和血脂异常。双腿多次抽脂，术后并发蜂窝织炎。她目前的药物包括口服阿莫西林/克拉维酸、利伐沙班、双氯芬酸和他汀/依折麦布联合用药。入院后改为静脉注射阿莫西林/克拉维酸，两天后加用克林霉素。由于对之前的治疗反应不佳，我们开始使用哌拉西林/他唑巴坦，15天后停用阿莫西林/克拉维酸和克林霉素。在最初的住院检查中，毛细血管血糖测量显示为严重低血糖(1.7 mmol/l)。尽管口服葡萄糖，但在患者住院期间仍发现反复出现低糖浓度(图)1）.但术后蜂窝织炎及全身情况逐渐好转，3周后出院。抗菌治疗后来改用口服莫西沙星。

患者随后到内分泌门诊评估复发性低血糖。使用快速血糖监测系统(FreeStyle libre®，Abbott Diabetes Care, Alameda, California)连续14天对血糖进行监测，确诊为频繁低血糖，最低为2.8 mmol/l(图)2）.患者从未表现出神经血糖蛋白酶的迹象。排除肾或肝功能不全和脱落性（表1a），她没有使用任何低血糖药物。在杀螨酮氧链中断后一个月，重复连续的闪蒸 - 葡萄糖监测，表明她的葡萄糖浓度增加，但仍有几个近于或低于正常范围下限的值（图2）.此外，进行了10小时的空腹测试，但她的血糖、游离脂肪酸和羟基丁酸浓度正常(表1b).然而，游离脂肪酸水平明显低于无胰岛素抵抗的空腹肥胖受试者的可比参照组[10.]。在8个月后的后续谈话中，患者报告了一般福祉。没有可能的低血糖症状。

2.2。ALB基因突变分析

因为低血清白蛋白可以具有除CAA以外的原因，因此该疾病的临床诊断需要通过突变分析确认铝青铜基因[1]。从副本中提取来自证书的基因组DNA和两个不相关的健康志愿者，从全血中提取，如Watkins等人所述。[11.]。其他家庭成员拒绝同意遗传学研究。14个编码外显子铝青铜和他们的内外联盟[12.使用特定引物对从基因组DNA中进行pcr扩增[11.]。所有14个编码外显子铝青铜扩增包括内部外显子连接，并通过单链构象多态性（SSCP）和异掺杂分析（HA）筛选产物的变化。在用引物A07a和a08a的381bp PCR产物中，包括外显子4，内外3-外部4和外显子4-Intron 4结（图）中检测到过offeroplex和SSCP分析鉴定的唯一差异。（图3（a），车道1和1'）。电泳行为与先前报道的非通用瑞士父母的男孩相同[13.]。将变体区域提交用于DNA序列分析，其鉴定在纯合的证据中的C.412（C.412C> T）的C-To-T变化（图3（b））.这改变了编码Arg 114的密码子CGA为终止密码子TGA，导致了过早终止，因此，这与白蛋白表型有关。假定的蛋白产物(p.Arg138Ter)应该只有113个残基，但不能从患者血清中分离出来。同样的分子缺陷曾被报道在两个不相关的个体中导致无白蛋白血症:上述的瑞士男孩[13.和一位美国妇女[14.]。

3.讨论

本文报道的无白蛋白血症患者出现链球菌皮肤感染，首先使用阿莫西林/克拉维酸治疗，后来联合克林霉素，后来使用哌拉西林/他唑巴坦，最后口服莫西沙星。入院时，毛细血管血糖测量显示明显低血糖，血糖水平为1.7 mmol/l。在随后几天的住院治疗中记录了几次低血糖水平(图1），但未发生的神经甘油症状。当抗微生物治疗切换到莫西沙星时，复发性低血糖持续至少2.8mmol / L（图2）.到目前为止，在CAA患者中从未报道过低血糖。可以讨论在该患者中引起复发性低血糖的几种机制。首先，具有高代谢率和延长禁食的炎症状态，可能耗尽了她的糖原储存。在这种情况下，游离脂肪酸氧化对能量​​稳定性起着重要作用。游离脂肪酸代谢的障碍与低血糖发生有关[15.]。来自稳定性大鼠的研究表明胰岛素敏感性提高，胰岛素分泌增加，肝糖原储存的速度更快，游离脂肪酸缺乏，肝脂肪生成，甘油三酯分泌和有限的脂蛋白脂肪酶活性[4.那5.]。目前尚不清楚这些异常是否会导致人类在某些条件下发生低血糖，但最近有报道称，住院病人中存在低血糖和低白蛋白水平的关联[16.那17.]。在这种情况下，通过增加内源性胰岛素分泌，含有莫西林的抗微生物治疗可能具有诱导的低血糖。没有任何其他降血性药物的治疗。此外，胃科旁路的胃手术史如图Roux-Zh-Y旁路，与内源性高胰岛素主义相关。医院入院和最后一个传感器葡萄糖测量的时期约为4个月。在医院入学时，清楚地记录了明显的最低葡萄糖水平。至少在此时间点，不能排除对低血糖和临界疾病的简单连接不能排除。不幸的是，当我们的患者在长期食品剥夺后首先呈现给医院时，没有测量游离脂肪酸或酮体的水平。由于神经甘油症状从未发生，并且患者报告从蜂窝织炎的恢复后恢复良好时，她不愿意对低血糖进行进一步的评估，例如72小时的禁食测试。

鉴于罕见的CAA和可能导致低白蛋白水平的其他原因，测序铝青铜应始终进行基因以确认疑似诊断。突变分析证实了我们患者的诊断，这是根据19年前获得的临床和实验室调查结果。在我们的案件中突变的胞嘧啶是CpG序列，该序列被认为是一个超重的网站铝青铜基因[1]。此分子缺陷，C.412 C> T，先前在两个不相关的分析酶对象中鉴定出[13.那14.]。该位置C.412C> G的不同变化是已知引起白蛋白yanomama（p.arg138gly），在亚马逊印度部落中的多态性（> 1％）频率中存在的异丙胺蛋白？18.]。我们在那个胞嘧啶残基处发现的第四个突变证实了这个区域有变异的高趋势的假说。

我们报告第一例复发性低血糖的女性患者与已知的CAA。与无白蛋白血症相关的代谢异常是否可导致低血糖还有待进一步的研究。此外，该病例还显示了低白蛋白水平下药物代谢动力学改变的可能后果，在我们的病例中，这可能导致药物诱导的低血糖。

在本案例报告研究中生成或分析的所有数据都包含在本已发布的文章中。根据赫尔辛基宣言的伦理原则进行本案例报告中描述的遗传研究。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

ML和SF负责患者的门诊病。他们促成了对稿件的主要工作。GC，FL，MC和LM进行了白蛋白基因的突变分析。LM也贡献了绘制文本。所有作者都阅读并批准了本文的最终版本。

致谢

GC和FL承认“Compagnia di San Paolo”（ROL9849）的支持。在倡议Dipartimenti di Eccellenza（2018-2022）下，意大利教育部，大学和研究（Miur）的拨备部门授予了意大利教育部，大学和研究（Miur）的分子医学系支持。

参考

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