18p环染色体缺失的婴儿垂体前叶发育不全

摘要

我们报告了第一例婴儿18p缺失综合征继发于环状染色体的垂体前叶发育不全。出生后不久的内分泌检查令人放心;然而，几个月后的重复测试证实了中枢性垂体功能减退。虽然MRI最初显示没有中线缺陷，但随后复查图像证实垂体前叶发育不全伴异位垂体后叶。这个病例证明了基因物质的缺失，即使导致染色体环，仍然会导致严重的综合征表型。此外，它证明了有18p缺失综合征的儿童在出生后第一年进行密切随访的必要性，并强调如果对放射学发现有任何疑问，需要验证放射学印象。

1.介绍

18p缺失综合征是由18号染色体短臂的全部或部分缺失引起的，据估计大约每5万名活产儿中就会发生1例[1]．由此产生的综合征具有高度的表型变异性，但通常以畸形相以及先天性心脏缺陷、孤立生长激素(GH)缺乏、垂体机能减退、自身免疫性疾病和前脑无裂畸形(HPE)为特征[2]．虽然许多病例是由于染色体的末端缺失，但其他报道的病例包括不平衡易位、平衡亲本易位的分离不良或环状染色体[1，3.，4]．在这里，我们提出了第一个报告的病例，患者18p缺失由于一个环形染色体与垂体前叶发育不全。

2.个案介绍

我们报告一位28岁的G7P2母亲足月出生的女婴。患者产前诊断为囊性水瘤和胸腔积液，但母亲拒绝羊膜穿刺术。分娩时，患者被发现有多种畸形特征，包括圆脸、眼距低、单侧上睑下垂、中脸扁平、小鼻子、耳位低和全身张力减退。她3个月大时的面部特征(图)1(一)和1 (b)）.她也有轻微的主动脉缩窄和持续的动脉导管未闭(PDA)，尽管吲哚美辛治疗。她的出生伴随着呼吸困难，需要氧气支持，以及非结合性高胆红素血症，这对三重光疗反应良好。如此多的身体异常导致人们怀疑是遗传综合症。然后进行了染色体分析，显示了一个环状染色体18(图2）.

单核苷酸多态性(SNP)染色体微阵列分析证实18号染色体的整个短臂18p11.21p11.32的拷贝丢失约13.93 Mb(图)3.）.长臂未删除单个复制序列。因此，这个发现就基因含量而言相当于简单的删除18p。随后进行了脑MRI检查，以评估是否存在相关HPE，最初被认为没有中线结构缺陷。

内分泌疾病已知与18p缺失综合征相关，所以在出生时进行了初步实验室检查，发现低胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)，但没有低血糖和正常的甲状腺功能测试。患者的饮食状况持续下降，导致体重增加不理想。部分由于患者能量水平的恶化，在3个月大时再次进行内分泌检查。

这些实验室检测不到IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白3 (IGF-BP3)，游离甲状腺素(T4)低，促甲状腺激素(TSH)异常正常，促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激1小时后皮质醇反应弱，电解质正常，无多尿(表)1）.这些发现分别与生长激素缺乏、中心性甲状腺缺乏和继发性肾上腺功能不全相一致，这些都是前垂体机能减退的特征。她开始服用氢化可的松，后来又服用生长激素和左旋甲状腺素。很有可能她也会表现出促性腺激素缺乏，需要补充激素来诱导和维持青春期发育。

放置胃造口管以补充口服饲料。只有在显示出适当的体重增加后，她才进行了简单的PDA修复。经过几个月后的初步影像学检查，我们得出结论，她确实有未发育的蝶鞍，没有脑垂体前叶的证据。垂体后叶亮点可见，但移位到上方，这是由于没有尿崩症的症状(图)4(一)和4 (b)）.

3.讨论

我们报告一例18p缺失综合征继发于环状染色体，其表型特征与所描述的18p染色体直接缺失相似。据我们所知，文献中描述的由18号环染色体引起的孤立的18p缺失综合征病例相对较少[3.，5，6]．我们的患者与之前报道的由于环形染色体导致的18p缺失综合征的一个重要不同之处是存在垂体前叶发育不全伴垂体后叶异位。

自1963年de Grouchy及其同事首次描述18p缺失综合征以来[7，一套相当全面的表型效应，由于断裂发生在短臂已被描述。最常见的特征包括新生儿并发症(黄疸、呼吸窘迫和喂养困难)、肌张力减退和肌张力障碍。常见的还有面部畸形、上睑下垂、屈光不正、斜视和传导性听力损失。大约12%的患者中观察到HPE及其缩微形态[8]．有趣的是，HPE与GH缺乏有关，有证据表明单独的垂体发育不全和垂体柄中断综合征是较温和的HPE [6，9]．尽管最近的研究估计其平均智商为69，患者从轻度损伤到正常功能，但关于其发育和行为表现的报道各不相同[2]．然而，撇开智商不谈，许多研究指出，这些人在沟通技能、日常生活活动、社会和职业活动管理方面存在困难[2，10]．

孤立的激素缺乏和垂体功能低下都被描述为18p缺失综合征的特征。18号染色体上大约50%的断裂发生在着丝粒上，虽然有报道称父母直接传给子女，但大约70-85%的病例是由于新生突变[1，2]．其余50%的病例是由于沿着18号染色体短臂的各种侮辱，增加了该综合征的表型变异性[3.]．

虽然生长激素缺乏以前已被描述在分离的18p缺失综合征和18号环染色体，表现是可变的。在描述GH缺乏与孤立的18p缺失综合征相关的病例报告中，3例患者中有2例大脑MRI正常[10，11]．第三例报告患者仅部分GH缺乏，蝶鞍空，垂体柄发育不全[12]．18环染色体患者GH缺乏的报道显示不一致的脑成像结果[5，11，13]．此外，一个18环染色体的女性，生长激素缺乏，甲状腺功能减退，异位后垂体(但正常的皮质醇)已被描述[14]．

18p缺失综合征的最新综述[2]引用了约23%的患者有单独的GH缺乏症，而13%的患者有垂体功能减退或全垂体功能减退。在作者自己的54例患者队列中，6例有垂体异常，包括垂体或垂体柄发育不良，垂体后叶缺如，或垂体完全缺如。此外，这54人中有5人有甲状腺功能减退，但没有结构异常。最近对18号环染色体患者的另一项综述描述了类似的发现:93%的患者有单独的GH缺乏症，41%有甲状腺功能减退症，13%有HPE [15]．

目前对18p缺失综合征的研究旨在建立基因特异性表型相关性，并确定这些表型的外显率，以便为这些患者及其家属提供基因特异性的预期指导[2]．虽然18p缺失综合征与内分泌疾病和垂体结构异常之间存在明确的关联，但导致这些表型的具体基因尚未被确定。我们希望这样的病例报告，加上18p缺失基因型的进一步分子特征，将有助于进一步阐明这种情况背后的机制，并有助于改善护理和治疗。

4.结论

这是第一个报道的婴儿18p缺失综合征继发于一个环形染色体的前叶垂体发育不全和后叶垂体异位。虽然出生后不久的内分泌实验室让人放心，但几个月后的重复检查发现了中央内分泌病，影像学检查证实了诊断。本病例证明了18p缺失综合征儿童在出生后第一年进行密切随访的必要性，但也强调了如果对影像学发现有任何疑问，需要验证影像学印象的必要性。

同意

发表本病例报告及任何随附图片均需征得患者的书面知情同意。

竞争利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

致谢

作者感谢家人允许他们分享自己的故事。他们还感谢遗传学部门为他们提供了患者的照片，放射科提供了MRI图像，UIC细胞遗传学实验室的Kayesha Cobb提供了专家技术援助。他们还感谢伊利诺伊大学芝加哥分校的开放获取出版研究基金(ROAAP)为本文的开放获取出版费提供资金支持。

工具书类

1. C. Turleau，《单染色体18p》孤儿罕见疾病杂志，第3卷，第2期。2008年第4条第1款。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. M. Hasi-Zogaj, C. Sebold, P. Heard等人，“18p缺失综述”，美国医学遗传学杂志，C部分:医学遗传学研讨会第169卷第1期3, pp. 251-264, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. P. Stankiewicz, I. Brozek, Z. Hélias-Rodzewicz等，“7名18号环染色体患者的临床和分子细胞遗传学研究，”美国医学遗传学杂志，第101卷，第1期。3，页226-239,2001。视图:谷歌学者
4. J.-C。王昌平，L. Nemana, S. Y. Kou, R. Habibian, M. J. Hajianpour，“18;21单染色体18p相关全臂转位的分子遗传学特征”，美国医学遗传学杂志，第71卷，第71期4，第463-466页，1997。视图:出版商的网站|谷歌学者
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8. k·l·琼斯,史密斯的可识别的人类畸形模式， Elsevier Saunders，费城，宾夕法尼亚州，美国，2006年第6版。
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