肌源性疾病和代谢酸中毒：考虑多种酰基 - 辅酶脱氢酶缺乏

摘要

背景。多重酰基辅酶a脱氢酶缺乏症(MADD)是一种罕见的遗传性常染色体隐性疾病，导致所有链长酰基肉碱的积累。急性失代偿合并心脏、呼吸或肝衰竭和代谢异常可能危及生命。案例演示。一名29岁女性，表现为严重的乳酸酸中毒，并伴有强烈的肌痛和肌无力。临床检查显示对称的上肢和下肢运动障碍(在医学研究委员会的评分标准为2或3分(总分5分))和明显的肌萎缩。实验室检测显示严重横纹肌溶解，血清肌酸磷酸激酶水平为8700 IU/L，无酮症的无症状低血糖。肌电图显示四肢都有肌强直爆发。肌炎特异性自身抗体的缺失排除了自身免疫性肌炎的诊断。最后，通过酰基肉碱谱和有机酸气相色谱-质谱分析诊断MADD。以静脉输注葡萄糖溶质、核黄素、补充辅酶Q10和肉碱为基础的治疗是有效的。在治疗初期严格禁止脂类消耗。临床和生化指标迅速改善，我们注意到运动障碍完全消失，没有后遗症。结论。当急性或慢性肌肉受累与代谢紊乱有关时，必须考虑MADD的诊断。MADD引起的急性心脏、呼吸或肝衰竭和代谢异常可能危及生命，需要重症监护。

1.背景

多种酰基辅酶缺水酶缺乏（MADD），也称为戊二酸尿尿II，是脂肪酸氧化的疾病。虽然MADD通常在新生儿期间被诊断出来，但有时只能在成年期间揭示晚期表现形式。在这里，我们报告了一名29岁女性在重症监护手机中住院的29岁女性，用于四肢的电机损害，并呈现横纹肌溶解，严重的乳酸毒中毒和低血糖低血糖症。该案例说明了管理MADD急性失代偿的诊断和治疗策略。

2.案例展示

一位29岁女性，无明显的个人病史(包括两次无并发症怀孕)，因患有与肌病相关的严重乳酸酸中毒而入院于我们的特护科。在过去的9个月里，该女性经历了强烈的肌痛和肌肉无力。这些体征和症状最初仅限于四头肌(她不能下蹲或爬楼梯)，但逐渐扩展到所有四肢，导致严重的功能障碍。院外实验室检测显示中度横纹肌溶解，血清肌酸磷酸激酶水平为500 IU/L。最初的评估是阴性的:没有药物相关病因、甲状腺疾病、病毒感染(HIV、HBV和HCV血清学试验阴性)或细菌感染(莱姆病血清学试验阴性)的证据。

由于该妇女的总体健康状况严重恶化(自症状出现以来，估计体重减轻了20公斤)，运动障碍加重(使她无法站立并只能坐在轮椅上)，以及最近出现吞咽障碍，这位病人由她的家庭医生转到我们医疗中心的急诊科。临床检查显示对称的上肢和下肢运动障碍(在医学研究委员会的评分标准为2或3分(总分5分))和明显的肌萎缩。虽然没有感觉障碍或累及颅对，但一些深肌腱反射缺失。实验室检测结果为无代偿性酸中毒(pH: 7.28, pCO .)₂: 28mmhg, HCO3⁻: 14 mmol/L)，因高乳酸血症(11 mmol/L)。横纹肌溶解恶化，血清肌酸磷酸激酶水平为8700 IU/L，无酮症时出现无症状低血糖(1.1 mmol/L)。没有明显的炎症综合征、肾功能损害和或电解质平衡失调。血液检测- hcg呈阴性。没有心脏损害:经胸超声、心电图和肌钙蛋白测定结果不显著，全身计算机断层扫描也是如此。

在这种情况下，病人被转到我们的重症监护室。肌电图显示四肢肌强直爆发(图)1)．肌炎特异性自身抗体的缺失排除了自身免疫性肌炎的诊断。病人的父母告诉我们，他们的小女儿在22岁的时候在产后突然死亡，她正在接受监测，可能患有氧化障碍。一项完整的代谢评估被进行，怀疑缺乏糖脂代谢失代偿由长期禁食引起的吞咽障碍。尿有机酸和血浆酰基肉碱的色谱分析表明存在多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)(见表)1(一)和1(b))。此外，静脉血氨水平正常，氨基酸色谱分析正常。肌肉活检的组织学评估显示，在肌纤维内有聚集的有时汇合的液泡;此观察结果与横纹肌脂质超载一致(图)2)．

在与遗传代谢疾病参考中心(法国巴黎Necker医院)的医疗小组进行讨论后，开始了适当的治疗:静脉滴注10%葡萄糖溶液(3升/ 24小时)，并补充l -肉碱(6 g / 24小时)、l -甘氨酸(2 g / 6小时)和核黄素(500 mg / 8小时)。最初，脂类摄入被正式列为禁忌。临床和生化指标改善(图3.）;吞咽障碍的快速消失使口服喂养（低脂饮食，脂质占推荐总能量摄入量的5-10％）。在电解质平衡和糖血症的正常化之后，使用上述剂量和加入辅酶Q10（每天三次）引发口服处理。患者的膳食富含欧米茄3脂肪酸（核桃油）。在第14天延期到ICU，患者被转移到一般医疗病房，然后转到康复中心。在第40天，患者返回了家。没有后遗症。后来通过鉴定两种遗传突变（C.1448C> T（外显子11）和C.1601C> T（外显子12））的杂合性来证实MADD的诊断ETFDH电子转移黄蛋白脱氢酶(又称电子转移黄蛋白-泛素氧化还原酶)的基因编码。

3.讨论

多重酰基辅酶a脱氢酶缺乏症是一种罕见的、遗传的常染色体隐性遗传病，由线粒体黄蛋白链中缺乏ETFDH引起[1- - - - - -4］．ETF / ETFDH用作电子转移途径，以通过脂肪酸和氨基酸氧化产生的电子，从不同的线粒体黄酮蛋白脱氢酶到末端呼吸链（图4) ［5- - - - - -7］．线粒体黄蛋白缺乏会损害ATP的生物合成和糖异生，并导致所有链长的酰基肉碱的积累。组织学评估突出显示肌肉组织、肝脏和心肌中脂质过度积聚[3.，8］．

有三种MADD表型，其严重程度和发病年龄不同(见表)2) ［8- - - - - -10］．迟发性MADD的特征是广泛的临床和遗传异质性-即使在同一家族[3.］．主要症状是慢性肌痛，在某些情况下还伴有运动不耐受或肌肉无力。也可能出现由限制性肺病引起的心肌病、肝功能不足和呼吸衰竭[8，11］．除了这些慢性表现外，30%的MADD患者还受到急性失代偿(也称为“代谢危机”)的影响[2］．这些危机通常是由分解代谢应激引起的，例如在长时间禁食、败血症或怀孕的情况下[2］．主要症状为肌肉症状加重和横纹肌溶解[10，11］．肌肉损伤可能会迅速进步，可以模仿GuillainBarré综合征，肌炎或肌炎肌炎12，13］．急性呼吸衰竭可由膈肌或副呼吸肌受累引起[10，11］．据报道，心肌病和有时致命的心律失常的病例，特别是在儿童中[14，15］．最后，可能出现与高氨血症脑病相关的意识障碍，有时与急性肝功能不全有关[9］．在生化指标方面，经常观察到非酮性低血糖和严重乳酸酸中毒[1，8］．在缺乏适当治疗的情况下，MADD的这些严重的、有时是首次出现的并发症可能危及生命;在大多数情况下，他们需要特别护理[2，16］．

当尿色谱有机酸分析显示二羧酸、戊二酸、乙基丙二酸和乳酸水平升高时，应考虑MADD诊断。血浆酰基肉碱谱显示短链、中链和长链肉碱(C4-C18)的积累。然而，这些分析的正常结果并不排除MADD的诊断，特别是在急性失代偿期之外进行分析[8- - - - - -11］．肌电图通常显示肌源性模式，而肌肉活检通常显示I型肌纤维内脂质沉积[10- - - - - -12］．在90％以上的病例中，患者在13个外显子内携带一种或多种纯合或杂合突变ETFDH基因，而编码基因α和β电子转移黄素蛋白的亚基分别仅在5%和2%的病例中发生突变[10，17，18］．黄蛋白突变会影响蛋白质折叠和组装，或者影响酶活性，导致脂肪酸氧化。有猝死家族史，特别是新生儿期猝死家族史或心肌病家族史可指导MADD诊断。

在具有严重代谢异常的MADD的情况下，治疗基于静脉输注葡萄糖溶质，促进合成代谢并防止脂解[19］．静脉或口服核黄素(维生素B2，一种合成黄素腺嘌呤二核苷酸所需的水溶性维生素)对某些患者有效[9，19］．用辅酶Q10和肉碱补充也是必要的，因为二次缺陷很常见[20.］．在治疗的早期阶段，禁止摄入脂肪[19］．临床结果通常是积极的，尽管肌肉相关的或肝脏的后遗症可能会持续，特别是当严重的代谢危机被晚期治疗时[2，12］．患者应继续长期口服补充，并遵循富含蛋白质和复合碳水化合物的低脂饮食(脂肪占每日卡路里摄入的10-15%)。考虑到ETFDH在支链氨基酸代谢中的作用可能导致高氨血症的风险，蛋白质摄入量应限制在理论值1 g/kg/d。患者应特别避免长时间禁食，因为分解代谢是失代偿的主要危险因素[19］．对患者进行教育、提高医生的认识和家庭筛查对MADD的最佳管理也至关重要。病人应由代谢疾病专家照顾。

4.结论

当急性或慢性肌肉受累与代谢紊乱有关时，必须考虑MADD的诊断。MADD引起的急性心脏、呼吸或肝衰竭和代谢异常可能危及生命，需要重症监护。

数据可用性

在本研究中使用和/或分析的数据集可从通讯作者在合理要求。

同意

从患者获得书面知情同意书。

的利益冲突

所有作者都声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

手稿由A. Dernoncourt和C. Brault撰写。J. Bouchereau, C. Acquaviva-Bourdain, C. Wicker, P. De Lonlay, C. Gourguechon and p.e。莫尔修改了原稿。所有作者都通过了手稿的最终版本。

参考文献

1. a . Béhin, C. Acquaviva-Bourdain, S. Souvannanorath等人，“多重酰基辅酶a脱氢酶缺乏症(MADD)是迟发性可治疗代谢性疾病的一个原因，”Revue Neurologique第172卷第1期3，页231-241,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术
2. s.c. Grünert，“晚发性多重酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的临床和遗传异质性”欧菲莱特罕见病杂志，第9卷，第5期。1, p. 117, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术
3. H.-X.傅，x.-y.刘，z.-q.Wang等，“具有相似ETFDH基因型的三种中药患者的重要临床异质性，晚发酰基 - COA脱氢酶缺乏症，”神经系统科学，第37卷，第2期7、pp. 1099-1105, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术
4. F. E. Frerman和S. I. Goodman，“戊二酸血症II型成纤维细胞中电子转移黄素蛋白或电子转移黄素蛋白:泛素氧化还原酶的缺乏”，美国国家科学院院刊，卷。82，没有。13，PP。4517-4520,1985。视图:出版商的网站|谷歌学术
5. R. K. J. Olsen, B. S. Andresen, E. Christensen, P. Bross, F. Skovby，和N. Gregersen，“在多酰基辅酶a脱氢缺乏患者的ETF/ETFDH基因型和表型之间的明确关系，”人类基因突变第22卷第2期1，页12-23,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术
6. S. I. Goodman, R. J. Binard, M. R. Woontner，和F. E. freerman，“戊二酸血症II型:电子转移黄素蛋白:泛素氧化还原酶(ETF:QO)基因的基因结构和突变”，分子遗传学与代谢第77期1-2，页86-90,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术
7. F. E. Frerman， "酰基辅酶a脱氢酶，电子转移黄蛋白和电子转移黄蛋白脱氢酶"生物化学协会交易，卷。16，不。3，pp。416-418，1988。视图:谷歌学术
8. K. Yamada, H. Kobayashi, R. Bo等，“成人发病戊二酸血症II型的临床、生化和分子研究:与儿童病例比较的特征”，大脑和发展，卷。38，不。3，pp。293-301,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术
9. 朱新民，朱新民，齐新民，“核黄素反应性多酰基辅酶a脱氢缺乏症13例，中国大陆患者文献综述”，人类遗传学杂志，第59卷，第59期5、2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术
10. J.Xi，B. Wen，J. Lin等，“临床特征和ETFDH突变谱在90例中国晚期多发性多酰辅酶脱氢酶缺乏症的90例中国患者中，”遗传代谢疾病杂志，第37卷，第2期3, pp. 399-404, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术
11. Y. Yotsumoto，Y.Haegawa，S.Fukuda等，“日本戊二酸血症型临床和分子调查2型，”分子遗传学与代谢，第94卷，第94期1，页61-67,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
12. C. H. Whitaker, K. J. Felice, D. Silvers, and Q. Wu，“多重酰基辅酶a脱氢酶缺乏引起暴发性脂质储存肌病”，肌肉和神经号，第52卷。2, pp. 289-293, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术
13. 洪道辉，余勇，王颖，徐颖，张军，“急性发作性多发性酰基辅酶a脱氢酶缺乏症拟Guillain-Barré综合征2例报告”，BMC神经学第18卷第2期1，页219,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术
14. B.角度和B. K. Burton，“戊二酸患者II型患者患者突然死亡和急性生命危及的危险事件的风险”分子遗传学与代谢，卷。93，没有。1，pp。36-39,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
15. M. Singla, G. Guzman, a . J. Griffin, S. Bharati，“多种酰基辅酶a脱氢酶缺乏的心肌病:临床-病理相关性和文献综述，”儿科心脏病学，第29卷，第2期2，页446-451,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
16. M. Fitzgerald，E. Crushell和C. Hickey，“循环呕吐综合征掩盖致命的代谢疾病”欧洲儿科杂志第172卷第1期5, pp. 707-710, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术
17. Z.-Q。王,X.-J。陈,S.-X。慕容，王南，张志勇。Wu，“中国南方51个晚发性多重酰基辅酶A脱氢缺陷(MADD)不相关家系的分子分析证实了最常见的ETFDH突变和c.250G>A的高携带频率。”分子医学杂志，第89卷，第89期。6，第569-576页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
18. R. K. J. Olsen, S. E. Olpin, B. S. Andresen等，“ETFDH突变是核黄素反应性多酰基辅酶a脱氢缺陷的主要原因，”脑号，第130卷。8，页2045-2054,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术
19. L. M. Pollard，N.R.Wiliams，L.Espinoza等，“晚期诊断，治疗和长期成果的晚期（III型）多酰基 - COA脱氢酶缺乏”，“儿童神经学杂志，卷。25，不。8，pp。954-960，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
20. N. Cornelius, C. Byron, I. Hargreaves等，“核黄素反应性多重酰基辅酶a脱氢缺乏患者培养成纤维细胞的次级辅酶Q10缺乏和氧化应激，”人类分子遗传学第22卷第2期19, pp. 3819-3827, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术

版权

版权所有©2019 A。农等。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。