分析和研究基因表达的关键基因网络的基于复杂网络

文摘

基因表达网络也是一种复杂的网络。它是挑战分析基因表达网络通过复杂网络的相关知识和算法。摘要现有的基因特征从基因表达网络的各项指标分析,分析关键基因和基因。首先,基因芯片数据筛选、基因数据和明显的特征选择,和相关的聚类特征进行了分析。然后,建立了复杂的基因网络结构,基因网络用不同的阈值选择形状和大小不同。最后,相关的索引和PR值后的PageRank算法分析了复杂网络在不同阈值下,因此建立基因序列和公关。

1。介绍

随着基因芯片的发展和第二代测序和新技术的出现,人类遗传结构的分析已成为现实,分析了基因之间的关联信息,能够表达基因相关的关键基因,它可以更有效地分析基因和疾病之间的关系。建立一个生物网络可以很明显发现和分析表达式元素之间的相关性和影响各种生物系统。它可以研究生物的特点在一定程度1]。与固有的研究单分子,整个系统级的信息可以显示通过建立网络。

目前,分子生物学网络分析工具在这个领域主要包括代谢网络(2),蛋白质相互作用网络(3),基因coexpression网络(4),基因调控网络5),和信号传输网络(6]。为了扩大当前研究的广度和深度,从单个分子过渡到网络系统级变成了交互式网络的下一个主要发展方向,因为,一般来说,复杂的生理和病理现象,不能只有一个因素造成的。因此,作为一种工具来探索复杂的病理和生活现象,交互式网络提供了一种有效的分析方法,完善全面的研究。这些网络有很大的研究价值,其中;基因coexpression网络在某些方面有不可替代的研究特点。的基因表达量是否能建立相关疾病的相关性,表达网络可以建立复杂的网络,它是具有挑战性的分析基因相关性与复杂网络的相关技术。

2。相关的工作

基因调控网络的重建算法和一系列相关模型的探索始于20的中间^th世纪。Raterproposed系统和特征之间的互动和交互控制基因在原核细胞中一切探索之间的相互影响和相互作用的基因在原核细胞中,以及系统的关系和特点。1969年,考夫曼发现和描述了探索研究具有划时代意义,使用流行的二进制逻辑规则来规定基因网络的基本结构模型和重建算法(7- - - - - -9]。D 'Haeseleer et al。10)是第一个用常微分方程来对时间序列数据进行一些研究。加德纳et al。11)是第一个证明,利用多元回归网络标识(NIR)算法、稳态测量可以用来推断网络结构。他们研究了一个数据集,特定基因的超表达细菌质粒模型,当基因表达水平达到一个新的稳态值,利用其测量值。这种方法已经提出了转录酶小干扰rna基因敲除实验数据集包括(12]。在过去的几十年里,大量的计算方法提出了推断基因调控网络。这些方法大致可以分为coexpression-based方法(13),监督学习方法(14),基于模型的方法(15),和信息理论基础方法(16,17较低的计算复杂度。然而,直接相关和无法推断出系统动力学模型。基于监督学习的方法,我们主要使用已知的规则来推断基因调控网络的全基因组数据,如SEREND [14)、精灵(15],SIRENE [18),但都需要额外的信息监管关系的培养模式。通过指导从先验信息已知的规则推理,我们可以达到更高的精度,优于其他方法。

构建复杂的基因表达网络和使用大规模的基因表达数据集进行网络分析是有效的方法来揭示新的生物知识。然而,基因方法协会建设这些coexpression网络尚未彻底评估。因为不同的方法导致不同coexpression网络具有不同结构和提供不同的信息,这是非常重要的选择最好的基因关联的方法。Zhang et al。19)提出了识别的蛋白质复合物的蛋白质相互作用网络(IPC-RPIN),有效地融合拓扑结构,基因表达谱,功能实现gene-protein表达复杂的注释信息。华et al。20.)提出了三种常用的推理算法的融合研究建立一个公司和高质量的基因coexpression网络。在应用这个表达式网络单子叶植物类大米,网络质量是通过所选择的基因功能验证和评估协会的数据集,这是明显优于其他方法。李等人。21]预测亚细胞位置信息通过整合对比基因表达数据与空间和时间的活性蛋白质交互网络(ST-APIN)。为了评估该方法的效率,常用的经典聚类算法有明显的优势在ST-APIN识别蛋白复合物和其他三个动态销。

3所示。复杂网络相关的技术指标

3.1。基因的程度

度是一个重要的指标来描述节点的属性。节点的度指的是测量,基因与基因有关。在复杂网络,节点的程度可分为出口学历学位和条目,这表明基因指向其他基因的数量和其他基因指向基因的数量。复杂网络的平均度反映了网络的密度项目,和分布可以描述的重要性程度不同的基因通过基因和基因连接的数量。当基因表达网络的规模非常大,分布程度的基因可以充分显示基因的分布规律和可以识别和分配不同类型的网络。

基因复杂网络度分布的描述如下:(一)基因分布函数 :它表明基因的比例x在基因表达网络在整个表达网络。(B)累积度分布函数 :的描述度不小于基因的概率分布x,分布函数如下:

如果基因的基因表达复杂网络服从分布函数力量指数的 ,据说基因复杂网络服从幂律分布的无标度网络,而累积度分布函数服从幂律分布的权力 。

3.2。基因网络密度

基因网络密度用于描述之间的连接边缘密度基因的基因网络和被定义为实际的基因连接数的比例上限的基因网络基因连接的数量,可以适应。密集的程序和动态演化法用来测量基因表达网络在基因复杂网络之间的关系。有N基因节点和l在基因复杂网络边缘,密度公式(2)基因的复杂网络的定义如下:

基因复杂网络的密度范围是[0,1]。当 ,网络连接。当 ,没有连接网络。在实际的基因网络,网络密度1不存在。在大多数网络,它大约是0.5。大规模网络的密度小于小规模的网络,和网络的密度大小不同的不能直接比较。的绝对密度公式(3)可以用来比较不同大小的网络密度:

在上面的,D代表网络的直径,R代表半径,年代代表网络的周长。

3.3。基因网络的聚集系数

基因网络聚类系数是用来描述程度的基因与基因相关节点的邻居节点的网络。基因网络的节点和基因网络聚合系数代表的概率与其相邻基因节点互连。用于表示数量的邻居相互关联的基因节点 ,和用于表示相互关联的邻居中存在的数量 。 代表的最大连接数,方程(4)代表基因的聚合系数节点 :

聚合系数基因节点中生动地描述复杂网络,它可以被理解为一个基因节点与另一个节点之间的相关性,这种基因之间的连接节点的概率和另一个基因的邻居也存在和存在的概率比较关联,所以有很强的聚集在基因的复杂网络。评估整个基因的聚合网络平均聚合系数。平均基因复杂网络的聚集系数的平均聚合系数被定义为所有基因的基因网络中的节点。方程(5)描述如下: 在哪里代表基因节点的数量,代表了基因的聚合系数节点 ,和它的值范围是[0,1]。当 ,没有基因节点连接网络;当 ,基因网络节点连接。

平均基因表达网络的聚集系数的概率描述任何相关的基因在基因之间的联系网络和反映了节点的亲密关系的基因。

4所示。基于PageRank算法关键基因测定方法

4.1。复杂的基因表达网络的建设

基因芯片表达矩阵反映了不同的基因表达水平不同的测序样品,可以描述的 矩阵,表示第n个基因的表达水平米样品:

摘要WGCNA算法(22)是用于构建基因表达网络。WGCNA算法是基于无标度网络。这两个基因之间是否有相关性可以表达的相关系数,形成以下公式: 代表了相似的基因我和基因j在表达芯片和样本的数量米代表了相似矩阵在[0,1]。建设的基因表达矩阵,计算相似性通过不同基因的表达在所有样本。相似度是一个重要的测量指数来衡量基因之间的力量,也是复杂网络建设的基础。在WGCNA算法,使用软阈值是衡量权重,然后呢用于表示软阈值,而一般的网络结构采用硬阈值。基因表达网络使用软阈值更突出,及其强烈的相关性更加突出。方程(8)如下:

定义的加权系数是根据网络规模,和之间的关系网络节点的数量K和所需的节点在无尺度网络中发生概率达到0.8以上。考虑到基因和基因之间的相关性,单个基因和基因之间的相关性是由邻接矩阵表示的,和拓扑重叠测量(汤姆)所表达的强烈的基因和基因之间的关系:

然后,设置阈值的相关性(通常指的是硬阈值)和比较它与汤姆的价值矩阵。如果汤姆的矩阵值大于 ,这表明,有一个基因之间的相关性我和基因j(这可以通过邻接矩阵表示 )。如果汤姆的矩阵值小于 ,这意味着没有基因之间的相关性我和基因j(这可以通过邻接矩阵表示 )。代的基因coexpression网络根据上述原则也是本研究的基础和提供了基本条件分析核心基因。

4.2。PageRank算法的收敛

基因的复杂网络,每个基因之间的相关性和相关的基因,但基因与基因的影响也应该被考虑。通过基因之间的相关性,PageRank算法用于实现这个基因之间的相关性,从而确定关键基因。

特征向量中心及其变种被广泛使用。例如,最著名的PageRank算法(23]领域的网页排序是谷歌搜索引擎的核心算法。在最初的时候,每个基因都相同的PR值,然后进行迭代,每个基因的当前公关价值划分同样对所有基因它指向每一个步骤。每个基因的新公关价值是它获得PR值的总和,所以节点的公关价值π时间t被定义为以下方程: 在哪里节点的输出吗 , 基因表达的初始矩阵关联网络,和迭代直到每个节点的值达到稳定。

PageRank算法应用在许多领域。通过不断迭代,达到一个相对稳定的值。随着迭代次数的增加,错误之前和之后生成的值表示。当一个合理的错误值,网页排名算法结束,表示由以下方程:

从理论上讲,根据用户的实验结果决定。当所需的误差比较小,e比较时。我−>o,e= 0。

网页排名算法的相关文献并没有给出相关的收敛性的证明过程,只用于解释其迭代过程收敛,也没有相关的数学方法来解释它。以下作者给出了相关的证明过程。

定理1。如果所有列的值的总和的基因相关矩阵是1,那么矩阵是一个收敛矩阵。
证明:让 在这 ;这就足以证明在公式(12)是收敛的。
让 _。的特征值米是 , 每一列的总和是1和 ,这是证明 。
根据磁盘定理, 有N磁盘的N特征值都落在飞机上: 在这 , 。
在矩阵米,N磁盘的米根据方程(14) 的N的特征值米′所有联盟的一组n复平面上的磁盘。磁盘特征值,如图1。
因此,当米=t是一个收敛矩阵,证明已完成。
在图的白色磁盘1;我们可以看看N特征值 的米′,根据方程(13)。
,在那里 ,这 因此,当是一个收敛矩阵,证明已完成。

4.3。磁盘分析改进的PageRank算法

上面的网页排名算法是基于传统方法证明收敛。因为传统的lPageRank算法不满足强连接和陷阱的特点,也就是说,一些网页没有链接和循环指向其他网页,有链接指向他们或者没有指向其他web页面的链接。改进的PageRank算法

米满足传统的正规化矩阵的算法。后需要0.8,的形式一个矩阵如下:

在这个时候,矩阵的收敛一个证明了与 圆的中心,如图2。

从图可以看出2改进的PageRank算法的中心 ,和半径是 或 ,所以磁盘可以通过1,但磁盘不经过−1,所以改进的PageRank传递矩阵的最大特征值1,最小值不能−1。因此,当 更容易收敛。

4.4。当计算公关价值

通过以上证据,PageRank算法是收敛的。如何找到PR值是许多学者研究的问题,特别是在改进的PageRank算法,有大量的文献,一些学者做过相关工作如何快速找到公关价值,加快收敛。本节提出了一个PR值计算方法 。当 ,PR值是实际的价值。通过其他网页排名算法迭代计算的公关价值是一个近似值。精度不能与公关价值相比 。下面的计算过程。网页排名算法的公式如下:

让 ,当 , ,这个公式了

也就是说,

定理2。当 的多项式 是线性相关的。

证明。前的总和n−1 。
当 , 从上面可以看出,多项式 持有,推断N−1相关等于另一个词,因此上述多项式是线性相关的。

定理3。当 ,多项式 是线性无关的。

证明。假设 使第一个词代表术语;也就是说, 根据定理1,得出结论 是平等的双方: 根据定理1,得出结论 是平等的双方: n等于方程(11)。 根据定理1的结论是 。
同样,可以获得所有的多个项相等,这是矛盾的问题 是线性无关的。
根据网页排名算法的属性, 需要任何多项式n−1项,结合上面的: 后添加条款,以上N是线性无关的条件。方程(27可以转换成) 矩阵是可逆的,的价值R是

5。实验分析

5.1。数据选择

SVM-REF算法被用来选择2105个基因和265个样本(198 TNBC 67 no-TNBC)。通过建立决策树,我们可以看到决策树的分布在2105个基因对于每一个样本,如图3。

从图可以看出3下,GSM1974605异常值2105个基因,GSM1974605样本可以删除。删除离群样本后,可以看出它们大致分为两类,区别很明显,表明2105个基因选择是合理分类下的197个样本。

选择软阈值B中起着非常重要的作用在形成汤姆基因关联矩阵。在本文中,通过不断迭代最优阈值阈值。自无尺度网络图谱结构可以达到0.8或平均连通性可以达到低于100年 ,如果无法满足上述要求,实验结果将大大受到影响。图4是阈值和平均的分配图连通性。

从图可以看出4,当时,网络图结构可达到0.9以上,表明这个区间的阈值是最理想和最优价值8。然而,平均连接小于100 3, 满足上述条件的要求。

汤姆矩阵建立了。汤姆矩阵索引值代表基因之间的关系和转换为连接矩阵通过汤姆矩阵。汤姆矩阵筛选相关阈值和阈值后形成不同的复杂的基因网络介绍了连续变化。阈值= 0。2186年,一个复杂的基因网络如图5;随着这一阈值= 0.2664,一个复杂的基因网络如图6。

从数据可以看出5和6,当阈值B增加,复杂网络图逐渐减少,网络结构变得越来越小,网络社区将会出现。较小的异常基因网络也会出现B增加到一定值,网络结构的变化从一个大规模复杂网络一个小规模的网络结构。

5.2。分析复杂的网络结构

复杂网络结构的分析分析了结构性变化的基因复杂网络指标的中心,聚集系数、中心的潜力,等等。通过引入阈值改变基因的结构复杂的网络,网络结构可以看到不断改变通过增加阈值 ,从大规模的结构模型和网络变化一个小规模的结构模型。具体效果如图7- - - - - -10。

从数据7- - - - - -10可以看出,增加的 ,基因的结构网络,已经有了很大的改变。随着网络结构的性能的增加,整个网络的规模不断下降,导致各种复杂网络参数的连续变化,总体规模很小,和网络社区越来越多,导致关键基因节点的连续变化。PageRank是用来计算网络结构不同的大小,和pr值的基因排序。在不同的阈值设置,每个基因节点的PageRank值如表所示1- - - - - -4。

表1- - - - - -4显示的公关价值基因的基因在不同的复杂网络值。的不断增加 ,基因在基因复杂网络的数量不断减少,和表达基因网络结构也在不同的州。基因PR值的值也是不断变化的,在不同的网络和基因PR值的排名也不断变化。在每一个阈值,计算不同筛查网络,可以根据网络的大小或确定基因的数量。当选择基因的数量很大,你可以选择λ= 0.2345或λ= 0.2505。如果λ相对较小,选择基因的数量会比较大,而且会有更多的关键基因。当λ数量较大,相对很小,但很少的关键基因。因此,在选择,你可以选择几个合适的值λ进行比较。例如,一个特定的基因出现在连续的多个表。

在表1表4,几位高级基因表由公关价值排名,和基因是关键。表中给出的PR值,所有基因的PR值的总和是1。

图11显示了几个基因的变化值(CDK13 DSPP, HLA。G, LINC00304, TPX2 FOXM1)和屏幕几个基因与更高的排名。

从图可以看出11,因为价值和公关价值不断变化,整个公关价值不断增加。随着网络规模变得更小,基因节点的公关价值不断增加。一些基因成为局外人,因为网络规模是不断变化的,不会有新的公关和基因节点值在以后的筛选过程,导致PR值为0。因此,不同的基因复杂的网络结构模型将产生不同的基因结构,并选择一个合适的基因结构网络将获得不同的关键基因。

可以从上述分析的关键基因,和表达意义的关键基因筛选将由生物学意义解释。一些关键基因的表达意义如表所示5。

有许多关键基因可以调节,只有一些表中列出5。其他监管基因可以决定根据PR值在表的排名1表4。

6。结论

本文通过建立一个复杂的基因网络,通过基因节点进行统计分析,然后PR值为每个基因节点计算和排名统计获得基因的关键节点。不同阈值下,PR值的变化采取不同的基因节点,并选择合适的基因网络筛选。本文提出的方法可以将基因表达网络的表达量转换为一个复杂的基因网络,然后到公关价值,从而获得关键基因。下一步的研究工作是从RNA-Seq分析识别关键基因表达的第二代测序和识别关键基因结合SNP, InDel和其他变体。它还可以考虑使用其他方法(24,25)解决的关键基因。

数据可用性

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

的利益冲突

作者宣称,关于这项工作他们没有利益冲突。

作者的贡献

Guobin陈和小君气的贡献同样这项工作。

确认

这项工作得到了重庆市教委科学技术研究项目(批准号KJZD-K201902101)和重庆市重点实验室开放基金的空间数据挖掘,和大数据集成生态环境、人文和社会科学项目Rongzhi大学重庆工商大学(批准号20197004)。工作也(不支持的项目。cstc2018jxjl10001)从重庆市自然科学基金,项目平台增强辐射和癌症生物学实验室指导地方科技发展专项资金由中国中央政府、项目集成关键技术的创新和应用为精确的预防和治疗原发性肺癌(没有。2019 zx002)重庆市卫生委员会和项目技术平台建设下一代测序,从重庆癌症研究所临床研究翻译。资助者只提供财政支持和没有任何额外的作用,研究设计,数据收集和分析,决定发表或手稿准备。

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